Peraturan Badan Nomor hk-03-1-23-10-11-08481 Tahun 2011 tentang KRITERIA DAN TATA LAKSANA REGISTRASI OBAT

terbatasnya ukuran sampel dalam studi individual, analisis terhadap berbagai studi harus dilakukan untuk mengevaluasi pengaruh faktor demografi (umur, jenis kelamin, dan ras) terhadap khasiat. Faktor-faktor khusus mungkin muncul dari hal-hal yang umum (misalnya, golongan lansia) atau dari isu khusus yang berhubungan dengan farmakologi obat atau yang muncul pada pengembangan obat awal. Khasiat pada populasi anak-anak harus dianalisis secara rutin pada pengajuan indikasi untuk anak- anak. Jika set data terlalu luas, dilakukan analisis khasiat yang rinci dan diletakkan pada Laporan Studi Klinik dengan hasil analisisnya dilaporkan di sini. 3.4 Analisis Informasi Klinik yang Relevan Terhadap Rekomendasi Pemberian dosis Bab ini memberikan ringkasan terpadu dan analisis dari seluruh data yang terkait dengan hubungan efektivitas respon-dosis atau respon kadar dalam darah (termasuk hubungan dosis-kadar dalam darah), sehingga memberi kontribusi pada pemilihan dosis dan pilihan interval dosis. Data yang relevan dari studi nonklinik dapat dirujuk, dan data yang relevan dari studi farmakokinetik, studi farmakologi klinik lain, serta studi klinik dengan ataupun tanpa pembanding dirangkum untuk menggambarkan hubungan respon- dosis atau respon kadar dalam darah. Untuk studi farmakokinetika dan farmakodinamika yang datanya dirangkum pada Bab 2.2, akan lebih tepat untuk menggunakan data tersebut dalam ringkasan ini sambil menyesuaikan dengan ringkasan pada Bab 2.2, tanpa mengulangi ringkasan tersebut. Walaupun interpretasi tentang bagaimana data ini mendukung rekomendasi pemberian dosis dicantumkan dalam dokumen Tinjauan Studi Klinik, hasil studi individual dan analisis lintas studi yang akan digunakan untuk mendukung rekomendasi pemberian dosis (termasuk pemberian dosis awal dan maksimal yang direkomendasikan, metode titrasi dosis, dan petunjuk lain mengenai individualisasi dosis) harus dirangkum di sini. Setiap penyimpangan yang teridentifikasi dari hubungan respon-dosis atau respon kadar dalam darah karena non-linieritas farmakokinetik, efek yang tertunda, toleransi, induksi enzim, dan lain lain harus dijelaskan. Setiap perbedaan dalam hubungan respon-dosis yang dihasilkan dari usia subyek, jenis kelamin, ras, penyakit, atau faktor lain harus dijelaskan. Setiap perbedaan dalam respon farmakokinetik atau farmakodinamik juga dibahas, atau pembahasan di Bab 2 dapat disesuaikan. Bagaimana perbedaan-perbedaan tersebut terlihat, bahkan jika tidak ditemukan perbedaan harus dijelaskan (misalnya, penelitian khusus pada sub-populasi, analisis hasil khasiat oleh subkelompok, atau penentuan kadar obat uji). 3.5 Persistensi Khasiat dan / atau Pengaruh Toleransi Informasi tentang persistensi atau khasiat dari waktu ke waktu harus dirangkum. Jumlah subyek yang data khasiat jangka panjangnya tersedia, dan lamanya pemaparan, harus dijelaskan. Setiap bukti toleransi (hilangnya pengaruh terapi seiring dengan waktu) harus dicatat. Pemeriksaan terhadap hubungan antara perubahan dosis seiring waktu dan khasiat jangka panjang mungkin akan berguna. www.djpp.kemenkumham.go.id

Studi berpembanding yang didesain untuk mengumpulkan data khasiat jangka panjang harus menjadi fokus utama, dan studi tersebut harus jelas dibedakan dari studi lain yang lebih longgar seperti open extension studies. Perbedaan ini juga berlaku untuk studi yang khusus didesain untuk mengevaluasi pengaruh toleransi dan withdrawal. Data tentang withdrawal atau rebound effect yang terkait dengan keamanan produk disajikan pada bagian keamanan (lihat Bab 4). Dalam uji khasiat jangka panjang, pengaruh penghentian terapi di awal atau peralihan ke terapi lainnya terhadap penilaian hasil harus dipertimbangkan. Isu-isu ini juga berguna untuk uji jangka pendek dan harus disebutkan ketika membahas hasil studi, jika dirasa tepat. Lampiran 3 Tabel dan gambar harus dimasukkan ke dalam teks pada Bab yang sesuai jika hal itu dapat memudahkan pembacaan dokumen. Tabel yang panjang dapat disajikan pada lampiran di akhir bab. Tabel harus mengidentifikasi semua studi yang berkaitan dengan evaluasi khasiat (termasuk studi yang dihentikan atau belum selesai, studi yang gagal menunjukkan efektivitas karena suatu alasan, studi yang tersedia hanya sebagai publikasi, studi yang dilaporkan dalam laporan teknis lengkap (ICH E3), dan studi yang dijelaskan dalam laporan singkat), dan harus menyajikan hasil paling penting dari studi-studi tersebut. Perlu diketahui bahwa analisis interim yang tidak direncanakan pada studi yang sedang berjalan biasanya tidak diperlukan. Bila lebih dari satu Bab 3 disajikan untuk sebuah pendaftaran obat dengan lebih dari satu indikasi, biasanya setiap bagian memiliki lampiran sendiri dengan tabel. Disajikan contoh dalam tabel ilustrasi untuk obat antihipertensi, tetapi contoh ini tidak selalu relevan untuk setiap pendaftaran obat. Secara umum, pendaftaran obat akan memerlukan tabel dan/atau gambar yang dikembangkan secara khusus untuk kelas obat tertentu dan studi yang dilakukan. Tabel 3.1 Gambaran Studi Khasiat Klinik dan Keamanan Tabel 3.2 Hasil Studi Khasiat Lihat Matriks: Template Matriks Ringkasan Studi Klinik 4. RINGKASAN KEAMANAN KLINIK Bab ini merupakan ringkasan data yang relevan dengan keamanan dalam populasi subyek yang dituju, dengan menggabungkan semua hasil laporan studi klinik individu serta laporan lain yang relevan, misalnya analisis terpadu data keamanan yang secara rutin diserahkan ke beberapa negara. Tampilan data yang terkait keamanan dapat dipertimbangkan pada tiga tingkatan (ICH E3):  Luasnya paparan (dosis, durasi, jumlah subyek, jenis subyek) harus diteliti untuk menentukan sejauh mana keamanan dapat dinilai dari database. www.djpp.kemenkumham.go.id

 Kejadian umum yang tidak diinginkan dan perubahan dalam uji laboratorium diidentifikasi, diklasifikasikan dan dirangkum.  KTDS (didefinisikan dalam ICH E2A) dan KTD lain yang bermakna (didefinisikan dalam ICH E3) harus diidentifikasi dan dirangkum. Frekuensi kejadian-kejadian tersebut harus diperiksa dari waktu ke waktu, terutama untuk obat yang digunakan secara kronis. Profil keamanan obat yang dijelaskan berdasarkan analisis seluruh data keamanan klinik harus diuraikan secara rinci, jelas dan objektif, dengan menggunakan tabel dan gambar. 4.1. Paparan terhadap obat 4.1.1 Rencana Evaluasi Keamanan Menyeluruh dan Narasi Studi Keamanan Rencana evaluasi keamanan menyeluruh harus dijelaskan singkat, termasuk pertimbangan khusus dan pengamatan data nonklinik, pengaruh kelas farmakologi yang relevan, dan sumber data keamanan (uji berpembanding, studi terbuka, dan lain lain). Sebuah matriks seluruh studi klinik yang menyajikan pengelompokan data keamanan harus disertakan (lihat lampiran 4 di Bagian IV ini). Selain studi yang mengevaluasi khasiat dan keamanan, dan studi tanpa pembanding yang menghasilkan informasi keamanan, bagian ini juga mencakup studi yang mempertimbangkan masalah keamanan khusus, contohnya studi untuk membandingkan angka KTD untuk dua terapi, untuk menilai keamanan dalam subset demografi tertentu, untuk mengevaluasi fenomena withdrawal atau rebound, atau untuk mengevaluasi KTD tertentu (misalnya sedasi, fungsi seksual, pengaruh terhadap kemampuan mengemudi, tidak adanya efek kelas yang tidak diinginkan). Studi tentang indikasi yang belum diajukan dan studi yang sedang berlangsung saat ini juga disertakan di sini jika memberikan kontribusi terhadap analisis keamanan. Deskripsi naratif studi-studi tersebut harus disajikan di sini, kecuali untuk deskripsi naratif studi-studi yang memberikan kontribusi data khasiat maupun keamanan dimasukkan dalam Bab 3.2 dan disesuaikan disini. Narasi harus cukup rinci untuk memungkinkan penilai memahami keterpaparan subyek studi terhadap obat uji atau pembanding, dan memahami bagaimana data keamanan dikumpulkan (termasuk metode yang digunakan dan sejauh mana pengawasan terhadap keamanan subyek yang terlibat dalam studi individual). Jika beberapa studi tidak dianalisis secara terpisah melainkan dikelompokkan untuk analisis keamanan, maka hal itu harus dicatat, dan deskripsi naratif tunggal dapat disajikan. 4.1.2 Tingkat Keterpaparan Menyeluruh Sebuah tabel (lihat contoh dalam lampiran 4 pada Bagian IV ini) dan teks yang sesuai harus dibuat untuk merangkum tingkat pemaparan menyeluruh terhadap obat dari seluruh tahap program pengembangan studi klinik. Tabel tersebut menunjukkan jumlah subyek yang terpapar dalam berbagai jenis studi dan pada berbagai dosis, rute, dan durasi. Jika digunakan sejumlah besar dosis dan/atau jangka waktu pemaparan yang berbeda, maka hal ini dapat dikelompokkan dengan tepat. Jadi, untuk setiap dosis atau rentang dosis, durasi keterpaparan dapat dirangkum menurut jumlah subyek yang terpapar pada periode waktu tertentu, seperti 1 (satu) hari atau kurang, 2 (dua) hari sampai 1 (satu) minggu, 1 (satu) minggu sampai 1 (satu) bulan, www.djpp.kemenkumham.go.id

1 (satu) bulan sampai 6 (enam) bulan, 6 (enam) bulan sampai 1 (satu) tahun, lebih dari 1 (satu) tahun (ICH E3). Dalam beberapa pendaftaran obat, penting juga mengidentifikasi sub-sub kelompok diagnostik dan/atau kelompok-kelompok yang menerima terapi tertentu secara bersamaan yang dianggap relevan dengan penilaian keamanan. Tingkat dosis yang digunakan masing-masing subyek dalam penyajian ini dapat merupakan dosis maksimum, dosis dengan paparan terlama, dan/atau dosis harian rata-rata, sesuai kebutuhan. Dalam beberapa kasus, dosis kumulatif dapat dipertimbangkan. Dosis dapat diberikan sebagai dosis harian yang sebenarnya atau berdasarkan mg/kg atau mg/m2, sesuai kebutuhan. Jika tersedia, data kadar obat (misalnya kadar obat pada saat KTD, kadar plasma maksimum, daerah di bawah kurva/AUC) dapat membantu menghubungkan subyek individual dengan KTD atau perubahan variabel-variabel laboratorium. Diasumsikan bahwa semua subyek yang terlibat dan menerima setidaknya satu dosis pengobatan, masuk dalam analisis keamanan. Jika tidak, harus dijelaskan. 4.1.3 Demografi dan Karakteristik lain Populasi Studi Sebuah tabel ringkasan harus menyajikan tinjauan karakteristik demografi (Tabel 4.2) populasi yang terpapar obat selama proses pengembangan. Pilihan rentang usia yang digunakan harus mempertimbangkan pembahasan dalam ICH E7 [Studi yang mendukung Populasi Khusus: Geriatri] dan ICH E11 [Studi Klinik Obat pada Populasi Pediatri]. Jika paparan relatif dari kelompok demografi dalam studi berpembanding berbeda dari paparan menyeluruh, harus disediakan tabel yang terpisah. Selain itu, satu atau lebih tabel harus menunjukkan karakteristik yang relevan dari populasi studi dan jumlah subyek dengan karakteristik khusus. Karakteristik tersebut dapat mencakup: • Keparahan penyakit • Perawatan di rumah sakit • Gangguan fungsi ginjal • Keadaan sakit yang terjadi bersamaan • Penggunaan obat lain pada saat yang sama • Lokasi geografis Jika karakteristik tersebut didistribusikan secara berbeda dalam studi berpembanding versus database keseluruhan, harus dibuat tabel untuk kedua kelompok tersebut. Teks yang menyertai tabel-tabel tersebut harus menyebutkan ketidakseimbangan (jika ada) antara obat dan plasebo dan/atau pembanding terkait salah satu karakteristik demografi di atas, terutama jika dapat mengakibatkan perbedaan hasil keamanan. Jika subyek tertentu dikeluarkan dari studi (karena keadaan sakit yang terjadi bersamaan, keparahan penyakit, obat-obatan yang dikonsumsi secara bersamaan), fakta tersebut harus dicantumkan. Tabel demografis untuk setiap indikasi harus dibuat terpisah, meskipun indikasi- indikasi yang terkait erat dapat disatukan jika karakteristik subyek studinya sedemikian rupa sehingga risikonya diyakini sama. www.djpp.kemenkumham.go.id

4.2. Kejadian Tidak Diinginkan (KTD) 4.2.1. Analisis Kejadian Tidak Diinginkan (KTD) Data tentang frekuensi KTD dijelaskan dalam teks dan tabel. Teks dicantumkan pada Bab 4.2.1 yang sesuai dan tabel yang tidak dicantumkan dalam teks ditempatkan dalam Lampiran 4. Seluruh KTD atau memburuk setelah pengobatan dimulai ("tanda dan gejala yang muncul karena pengobatan," KTD yang tidak terlihat pada baseline dan yang memburuk walaupun telah ada pada saat baseline) harus diringkas dalam tabel yang mencantumkan setiap kejadian, jumlah subyek yang mengalami kejadian dan frekuensi munculnya kejadian pada subyek yang mendapat obat yang diteliti, dengan obat pembanding dan plasebo. Tabel-tabel tersebut juga dapat menyajikan hasil dari masing-masing dosis dan dapat dimodifikasi untuk menunjukkan, misalnya, angka KTD berdasarkan keparahan, onset terapi, atau penilaian kausalitas. Jika sebagian besar data keamanan yang relevan berasal dari jumlah studi yang terbatas (misalnya satu atau dua studi), atau jika populasi subyek yang terlibat dalam studi-studi tersebut sangat berbeda, penyajian data berdasarkan studi lebih sesuai. Jika data keterpaparan yang relevan tidak terkonsentrasi di jumlah studi yang terbatas, pengelompokan studi dan penggabungan hasil untuk meningkatkan ketepatan estimasi dan kepekaan terhadap perbedaan harus dipertimbangkan. Meskipun bermanfaat, penggabungan data keamanan dari berbagai studi harus dilakukan dengan hati-hati karena dalam beberapa kasus interpretasi bisa menjadi sulit dan penggabungan tersebut dapat mengaburkan perbedaan nyata. Dalam kasus- kasus di mana perbedaan terlihat jelas, akan lebih tepat menyajikan data berdasarkan studi. Hal-hal berikut ini harus dipertimbangkan:  Penggabungan data paling tepat dilakukan untuk studi-studi dengan desain yang mirip, misalnya mirip dalam dosis, lama, metode menentukan KTD, dan dalam populasi.  Jika KTD berbeda secara nyata di berbagai studi individual yang terkumpul, estimasi gabungan menjadi tidak informatif.  Studi dengan pola KTD yang tidak biasa harus disajikan secara terpisah.  Kedalaman analisis tergantung pada keseriusan KTD dan kekuatan bukti bahwa kejadian tersebut disebabkan oleh obat. Perbedaan tingkat keterkaitan obat, kejadian-kejadian serius atau kejadian yang menyebabkan penghentian atau perubahan dosis memerlukan investigasi lebih dalam, sedangkan KTD lainnya tidak perlu analisis yang rumit.  Pemeriksaan pada subyek yang mengalami kelainan nilai laboratorium yang ekstrim ("outlier") bermanfaat dalam mengidentifikasi sub kelompok individu yang berisiko terhadap KTD tertentu. Kelompok studi yang dapat digunakan dalam analisis keamanan gabungan adalah sebagai berikut:  Seluruh studi berpembanding atau bagian dari studi berpembanding, seperti studi berpembanding plasebo, studi berpembanding positif, studi berpembanding positif tertentu, atau studi tentang indikasi tertentu (yang dilakukan di populasi www.djpp.kemenkumham.go.id

yang berbeda). Pengelompokan ini dapat memberikan informasi terbaik mengenai KTD yang lebih umum dan dapat membedakan kejadian terkait obat dari kejadian-kejadian spontan. Angka-angka pada kelompok pembanding dan perlakuan harus dibandingkan.  Seluruh studi, tidak termasuk studi jangka pendek pada subyek sehat. Pengelompokan ini berguna untuk mengevaluasi kejadian yang lebih jarang.  Seluruh studi yang menggunakan rejimen atau rute dosis tertentu, atau terapi lain secara bersamaan.  Studi-studi di mana laporan KTD diungkapkan melalui daftar periksa (checklist) atau langsung ditanyakan, atau studi di mana kejadiannya adalah sukarela.  Gabungan studi menurut wilayah/negara. Pembahasan dua kelompok pertama selalu bermanfaat, sedangkan kelompok lainnya akan bervariasi tergantung obat yang dibahas, dan dipengaruhi oleh pemeriksaan hasil studi individual. Apapun metode yang digunakan, harus diketahui bahwa setiap angka sering hanya perkiraan kasar, seperti halnya hasil studi tunggal. Jika data dari beberapa studi akan digabungkan, harus dijelaskan alasan memilih metode penggabungan. Menggabungkan pembilang kejadian dan penyebut untuk studi-studi dapat dilakukan. Metode lain untuk mengumpulkan hasil seluruh studi adalah dengan menghitung data berdasarkan ukuran studi atau variansinya. Jika angka KTD dalam studi-studi klinik sangat berbeda, perbedaan-perbedaan tersebut harus dicatat dan didiskusikan alasannya (misalnya, perbedaan dalam populasi studi, pemberian dosis, atau dalam metode pengumpulan data KTD). KTD harus dijelaskan sesuai dengan penjelasan dalam laporan studi individual (ICH E3). Dalam menggabungkan data dari beberapa studi, gunakan istilah-istilah standar untuk menggambarkan kejadian-kejadian tersebut dan kumpulkan sinonim-sinonim dibawah istilah tunggal. Hal ini dapat dilakukan dengan kamus standar internasional dan terminologi harus ditentukan. Penelitian dimana KTD menyebabkan perubahan terapi (penghentian penggunaan obat, perubahan dosis, kebutuhan terapi tambahan) dapat membantu menilai aspek klinik KTD tersebut. Angka-angka tersebut dapat ditambahkan pada tabel KTD, atau dapat disajikan dalam tabel terpisah. Jumlah seluruh penghentian penggunaan obat dari setiap studi dapat bermanfaat dan juga penting mencantumkan KTD yang menyebabkan penghentian tersebut dalam tabel terpisah. 4.2.1.1 Kejadian Tidak Diinginkan (KTD) yang Umum Matriks yang menyajikan angka KTD (lihat Lampiran 4 pada Bagian IV ini) digunakan untuk membandingkan angka pada kelompok uji dan pembanding. Penggabungan kategori keparahan kejadian dan kategori kausalitas dapat bermanfaat untuk analisis ini. Kategori kausalitas dilaporkan dan penyajian datanya harus mencakup total KTD (baik dianggap terkait atau tidak terkait dengan pengobatan) karena evaluasi kausalitas bersifat subyektif dan dapat mengeluarkan KTD dan tidak diduga yang terkait pengobatan. Perbandingan angka KTD antara kelompok uji dan kelompok pembanding dalam studi individual dirangkum di sini. Memasukkan angka dalam tabel pada studi-studi yang dipilih (lihat tabel 4.4 contoh, pada Lampiran 4) seringkali bermanfaat. www.djpp.kemenkumham.go.id

Pemeriksaan mendalam terhadap KTD yang lebih umum yang kemungkinan terkait obat dapat pula bermanfaat (misalnya kejadian yang menunjukkan respon- dosis dan/atau perbedaan angka antara obat dan plasebo) untuk hubungannya dengan faktor-faktor yang relevan, termasuk:

• dosis;
• dosis mg/kg atau mg/m2;
• rejimen dosis;
• lama perlakuan;
• dosis total;
• karakteristik demografi seperti umur, jenis kelamin, ras;
• penggunaan obat lain secara bersamaan;
• gambaran baseline lain seperti status ginjal;
• hasil khasiat;
• kadar obat, jika tersedia; Merangkum hasil pemeriksaan waktu onset dan durasi untuk kejadian-kejadian yang terkait dengan obat dapat pula bermanfaat. Evaluasi statistik yang ketat terhadap kemungkinan hubungan antara KTD dengan masing-masing faktor di atas seringkali tidak perlu. Penyajian awal dan pemeriksaan data dapat memperlihatkan bahwa tidak ada bukti hubungan yang bermakna dengan demografi atau gambaran baseline lainnya sehingga tidak diperlukan analisis lebih lanjut dari faktor-faktor tersebut. Selanjutnya, analisis- analisis semacam itu tidak perlu disajikan dalam laporan ini. Jika analisis keamanan terlalu luas untuk disajikan secara rinci dalam laporan ini, lebih baik disajikan sebagai laporan terpisah dalam Laporan Studi Klinik, dan dirangkum di sini. Dalam keadaan tertentu, life tabel atau analisis serupa mungkin lebih informatif daripada melaporkan angka KTD secara mentah. 4.2.1.2 Kematian Tabel pada Lampiran 4 pada Bagian IV ini harus mencantumkan seluruh kematian yang terjadi saat studi (termasuk kematian yang terjadi setelah penghentian pengobatan, misalnya dalam waktu 30 hari atau sebagaimana ditentukan dalam protokol studi. Begitu juga kematian lainnya yang terjadi kemudian yang mungkin disebabkan oleh proses selama masa studi). Yang harus dikecualikan dari daftar ini adalah kematian yang jelas terkait dengan penyakit menurut definisi protokol dan tidak berhubungan dengan obat yang diteliti, baik dalam studi dengan kondisi kematian tinggi seperti kanker stadium lanjut atau dalam studi di mana kematian adalah endpoint primer studi (namun demikian, diasumsikan bahwa kematian tersebut masih akan dilaporkan dalam laporan studi individual E3 ICH). Kematian-kematian tersebut masih harus diteliti lagi untuk mencari pola tak terduga diantara tahap-tahap studi, dan selanjutnya dianalisis jika terdapat perbedaan yang tak dapat dijelaskan. Kematian harus diteliti secara individual dan dianalisis berdasarkan angka dalam studi individual dan gabungan studi, dengan mempertimbangkan kematian total dan kematian dengan penyebab khusus. Hubungan dengan faktor-faktor yang tercantum dalam Bab 4.2.1.1 juga harus dipertimbangkan. Meskipun kematian dengan penyebab khusus seringkali sulit ditentukan, beberapa kematian mudah ditafsirkan. Kematian dalam populasi subyek yang penyebabnya dapat diduga (misalnya karena serangan jantung dan kematian mendadak pada populasi angina) dianggap tidak informatif, tetapi satu kematian saja karena aritmia terkait perpanjangan interval QT, anemia aplastik, atau penyakit hati dapat menjadi informatif. Perhatian khusus harus diberikan www.djpp.kemenkumham.go.id

sebelum terjadi kematian yang tidak biasa karena penyakit yang terjadi bersamaan. 4.2.1.3 Kejadian Tidak Diinginkan yang Serius (KTDS) Lainnya Ringkasan seluruh KTDS (selain kematian tetapi termasuk KTDS yang untuk sementara dianggap terkait dengan kematian) harus disajikan. KTD yang terjadi setelah penghentian obat harus disertakan dalam bagian ini. Penyajian harus mencakup kelainan nilai laboratorium yang utama, kelainan tanda-tanda vital, dan kelainan pemeriksaan fisik yang dianggap sebagai KTDS menurut definisi ICH E2A. Hasil analisis KTDS di berbagai studi harus disajikan. Frekuensi KTDS harus diperiksa dari waktu ke waktu, terutama untuk obat-obat yang dapat digunakan secara kronis. Hubungan yang mungkin dengan faktor-faktor yang tercantum dalam Bab 4.2.1.1 juga harus dipertimbangkan. 4.2.1.4 Kejadian Tidak Diinginkan (KTD) yang Bermakna Lainnya Kelainan hematologi dan laboratorium lain (selain yang memenuhi definisi serius) dan setiap kejadian yang menyebabkan intervensi penting (penghentian obat uji sebelum waktunya, pengurangan dosis, atau terapi tambahan yang dilakukan bersamaan) selain yang dilaporkan sebagai KTDS, harus ditampilkan. Kejadian yang menyebabkan penghentian obat uji sebelum waktunya menandakan masalah keamanan penting dan harus mendapatkan perhatian khusus dalam analisis keamanan obat untuk dua alasan. Pertama, bahkan untuk kejadian yang terduga (berdasarkan aktivitas farmakologis), kebutuhan untuk menghentikan (atau mengubah) pengobatan menandakan keparahan kejadian tersebut dan dirasakan pentingnya bagi subyek dan dokter. Kedua, penghentian dapat mewakili suatu kejadian terkait obat yang belum dianggap terkait dengan obat. KTD yang menyebabkan penghentian pengobatan harus dianggap sebagai kejadian yang mungkin terkait dengan obat bahkan jika kejadian tersebut awalnya tidak terlihat dan bahkan jika kejadian tersebut dianggap mewakili penyakit yang intercurrent. Alasan penghentian pengobatan dini harus dibahas dan jumlahnya harus dibandingkan diantara studi-studi, dengan kelompok plasebo dan/atau dengan uji berpembanding aktif. Selain itu, data studi harus diperiksa untuk menemukan hubungan yang mungkin dengan faktor-faktor yang tercantum pada Bab 4.2.1.1. 4.2.1.5 Analisis Kejadian Tidak Diinginkan (KTD) Berdasarkan Sistem Organ atau Sindroma Penilaian kausalitas dari, dan faktor-faktor risiko untuk kematian, KTDS lainnya, dan KTD yang bermakna lainnya seringkali rumit karena tidak umum. Akibatnya, mengelompokkan kejadian tersebut, termasuk kejadian-kejadian kurang penting dari patofisiologi terkait, dapat membantu memahami profil keamanan. Misalnya, hubungannya dengan penanganan kematian mendadak yang terisolasi dapat menjadi lebih jelas jika dilihat dalam konteks kasus sinkop, jantung berdebar, dan aritmia tanpa gejala. Oleh karena itu, merangkum KTD berdasarkan sistem organ akan bermanfaat sehingga kejadian-kejadian tersebut dapat dianggap sebagai kejadian terkait obat, termasuk kelainan laboratorium. Penyajian KTD berdasarkan sistem organ ini harus ditempatkan pada Bab 4.2.1.5, dan ditandai sebagai 4.2.1.5.1, 4.2.1.5.2, dan lain-lain, dan diberi judul sesuai sistem organ yang dibahas. Daftar sistem organ harus disebutkan dan dasar pengelompokan kejadian harus ditentukan dengan tepat untuk menyajikan data KTD dari obat. Jika beberapa KTD muncul sebagai www.djpp.kemenkumham.go.id

sindrom (misalnya sindrom seperti influenza, sindrom pelepasan sitokin), sponsor dapat membuat beberapa Bab 4.2.1.5 untuk sindrom, bukan untuk sistem organ. Data dan ringkasan yang sama tidak boleh diulang di lebih dari satu Sub Bab pada Bab 4.2.1. Namun ringkasan penyajian dapat ditempatkan dalam satu Sub Bab dan disesuaikan dengan bagian lain. 4.2.2 Narasi Letak narasi individual tentang kematian subyek, KTDS lain, dan KTD yang bermakna lainnya dalam pengajuan pendaftaran obat dianggap penting karena aspek kliniknya (seperti yang dijelaskan di laporan studi individual dalam ICH E3) harus dirujuk di sini untuk kemudahan penilai. Narasi tersebut harus menjadi bagian dari laporan studi individual. Jika tidak ada laporan studi individual (misalnya jika banyak studi terbuka digabungkan dalam analisis keamanan dan tidak dijelaskan secara individual), narasi dapat ditempatkan dalam Laporan Studi Klinik, Bab 5.3. Narasi sebaiknya tidak dibuat kecuali jika narasi kejadian-kejadian tertentu dianggap penting untuk penilaian ringkasan obat. 4.3. Evaluasi Laboratorium Klinik Bagian ini menjelaskan perubahan-perubahan pola uji laboratorium dengan penggunaan obat. Kelainan hasil laboratorium yang jelas dan yang menyebabkan intervensi penting dilaporkan dalam Bab 4.2.1.3 atau 4.2.1.4. Jika data tersebut juga disajikan dalam bagian ini, laporan ganda tersebut harus dijelaskan ke penilai. Evaluasi nilai laboratorium akan ditentukan oleh hasil yang nampak, tetapi analisis yang diuraikan di bawah ini harus disajikan. Untuk setiap analisis, perbandingan antara kelompok uji dan kelompok pembanding harus dilakukan, sesuai dengan ukuran studi. Selain itu, rentang nilai laboratorium normal harus dicantumkan dalam setiap analisis (ICH E3). Bila memungkinkan, nilai laboratorium disajikan dalam satuan standar internasional. Tinjauan singkat tentang perubahan utama nilai laboratorium dalam berbagai studi klinik harus disajikan. Data laboratorium mencakup hematologi, kimia klinik, urinalisis dan data lainnya yang sesuai. Masing-masing parameter di setiap waktu selama studi (misalnya pada setiap kunjungan) harus dijelaskan pada tiga tingkatan berikut:  Central Tendency, yaitu nilai rata-rata (mean) dan median kelompok,  Rentang nilai dan jumlah subyek dengan nilai abnormal atau dengan nilai abnormal ukuran tertentu (misalnya dua kali batas atas normal, 5 kali batas atas; pilihan harus dijelaskan). Ketika data digabungkan dari pusat-pusat studi dengan perbedaan nilai laboratorium normal, metodologi penggabungan harus dijelaskan. Analisis perubahan subyek individual menurut kelompok uji dapat ditunjukkan dengan berbagai pendekatan (misalnya tabel geser, lihat contoh dalam ICH E3).  Kelainan klinik individual yang penting, termasuk yang mengarah pada penghentian pengobatan. Kebermaknaan perubahan nilai laboratorium dan kemungkinan hubungannya dengan pengobatan harus dinilai (misalnya dengan menganalisis gambaran tersebut sebagai keterkaitannya dengan dosis, kaitannya dengan kadar obat, ketidakmunculannya pada terapi lanjutan, dechallenge positif, rechallenge positif, dan sifat terapi yang dilakukan bersamaan). Keterkaitan yang mungkin dengan faktor-faktor lain yang tercantum dalam Bab 4.2.1.1 juga harus dipertimbangkan. 4.4. Tanda Vital, Temuan fisik, dan Observasi Lain Terkait Keamanan Cara penyajian observasi studi silang dan perbandingan tanda vital (misalnya detak jantung, tekanan darah, suhu, laju pernafasan), berat badan dan data lain (misalnya elektrokardiogram, sinar-X) yang berkaitan dengan keamanan harus sama dengan cara penyajian variabel laboratorium. Jika ada bukti mengenai pengaruh obat, hubungan respon-dosis, hubungan respon- kadar obat atau hubungan dengan variabel individu (misalnya penyakit, demografi, terapi yang www.djpp.kemenkumham.go.id

diberikan bersamaan), hal ini harus diidentifikasi dan relevansi klinik dari observasi tersebut dijelaskan. Perhatian khusus harus diberikan pada perubahan yang tidak dievaluasi sebagai variabel khasiat dan pada perubahan yang dianggap sebagai KTD. Perhatian khusus juga harus diberikan untuk studi-studi yang dirancang untuk mengevaluasi masalah keamanan tertentu, misalnya studi tentang perpanjangan interval QT. 4.5. Keamanan pada Kelompok dan Situasi Khusus 4.5.1 Kelompok Subyek Bab ini merangkum data keamanan yang terkait dengan individualisasi terapi atau manajemen subyek berdasarkan demografi, usia, jenis kelamin, tinggi, berat, massa tubuh tanpa lemak, polimorfisme genetik, komposisi tubuh, penyakit lain dan disfungsi organ. Pada pengajuan indikasi untuk anak-anak, keamanan pada populasi anak-anak harus secara rutin dianalisis. Analisis dampak terhadap hasil keamanan disajikan dalam bagian lain tetapi dirangkum di sini, bersama dengan informasi PK atau informasi lain yang berkaitan, misalnya pada subyek dengan penyakit ginjal atau hati, lingkungan medis, penggunaan obat-obatan lain (lihat 4.5.2, Interaksi Obat), penggunaan tembakau, penggunaan alkohol, dan kebiasaan makanan. Sebagai contoh, jika interaksi dengan alkohol ditunjukkan oleh profil metabolik, hasil studi, pengalaman paska-pemasaran, atau oleh informasi mengenai obat-obatan sejenis, informasi tersebut harus disajikan di sini. Jika sejumlah besar subyek dengan kondisi komorbid seperti hipertensi, penyakit jantung, atau diabetes dilibatkan dalam penelitian, analisis dilakukan untuk menilai apakah kondisi komorbid tersebut mempengaruhi keamanan obat yang diteliti. Penyesuaian dengan tabel atau penjelasan KTD harus dilakukan ketika analisis terhadap sub-kelompok tersebut telah dilakukan. 4.5.2 Interaksi Obat Studi tentang potensi interaksi obat-makanan atau obat-obat dirangkum dalam Bab Ringkasan Studi Farmakologi Klinik dalam ACTD. Dampak terhadap keamanan interaksi-interaksi tersebut dirangkum di sini, berdasarkan PK, PD, atau observasi klinik. Setiap perubahan yang teramati dalam profil KTD, perubahan kadar obat dalam darah yang dianggap berkaitan dengan risiko, atau perubahan efek obat yang terkait dengan terapi lain disajikan di sini. 4.5.3 Penggunaan pada Kehamilan dan Menyusui Informasi keamanan penggunaan obat pada kehamilan atau menyusui selama pengembangan klinik atau dari sumber lain dirangkum di sini. 4.5.4 Overdosis Informasi klinik terkait overdosis, termasuk tanda /gejala, temuan laboratorium dan pengukuran terapetik/pengobatan serta antidotum (jika tersedia) dirangkum dan dibahas. Informasi tentang khasiat antidotum spesifik dan dialisis disajikan jika ada. 4.5.5 Penyalahgunaan Obat Studi/informasi terkait penyelidikan potensi ketergantungan dari zat aktif baru pada hewan dan manusia dirangkum dan disesuikan dengan Ringkasan Nonklinik. Populasi subyek yang rentan harus diidentifikasi. www.djpp.kemenkumham.go.id

4.5.6 Penghentian dan Efek balik (Withdrawal dan Rebound) Informasi atau hasil studi terkait efek balik (rebound) dirangkum. Kejadian yang muncul, atau bertambah parah setelah penghentian obat (withdrawal) pada studi aktif atau tersamar ganda (double-blind) harus diperiksa untuk melihat apakah hal itu disebabkan penghentian obat. Penekanan khusus diberikan kepada studi yang mengevaluasi withdrawal dan/atau rebound. Data tentang toleransi dirangkum dalam Bab 3.5 pada Ringkasan Khasiat Klinik. 4.5.7 Pengaruh pada Kemampuan Mengemudikan Kendaraan, Mengoperasikan Mesin atau Penurunan Kemampuan Mental Data keamanan terkait gangguan indera, koordinasi, atau faktor lain yang akan mengurangi kemampuan mengemudikan kendaraan, mengoperasikan mesin atau mengurangi kemampuan mental dirangkum di sini, termasuk KTD yang dilaporkan dalam monitoring keamanan (misalnya mengantuk) dan studi khusus tentang pengaruh obat terhadap kemampuan mengemudikan kendaraan, mengoperasikan mesin atau penurunan kemampuan mental. 4.6 Data Pasca-Pemasaran Jika obat sudah dipasarkan, seluruh data pasca-pemasaran yang tersedia (terpublikasi dan tidak terpublikasi, termasuk laporan keamanan periodik terkini jika tersedia) harus dirangkum. Laporan keamanan periodik terkini dimasukkan dalam Laporan Studi Klinik. Perkiraan jumlah subyek yang terpapar dikelompokkan berdasarkan indikasi, dosis, rute, durasi pengobatan, dan lokasi geografi. Metodologi yang digunakan untuk memperkirakan jumlah subyek yang terpapar harus dijelaskan. Perkiraan rincian demografi dari sumber manapun harus disajikan jika ada. Matriks kejadian serius yang dilaporkan setelah obat dipasarkan disajikan, termasuk adanya potensi interaksi obat yang serius. Setiap temuan paska-pemasaran di sub kelompok dijelaskan. Lampiran 4 Matriks disajikan untuk merangkum hasil-hasil penting dari seluruh studi yang terkait dengan evaluasi keamanan dan khususnya untuk mendukung penandaan obat. Tabel dan gambar disisipkan dalam teks pada bagian yang sesuai jika hal tersebut memudahkan pembacaan dokumen. Tabel-tabel yang panjang dapat disajikan dalam lampiran di akhir bab. Beberapa tabel ilustrasi disajikan, namun Ringkasan Studi Klinik memerlukan tabel dan gambar yang telah dikembangkan untuk obat, kelas obat, dan indikasi klinik tertentu. Lihat Bab 4.2.1, 4.2.2.3, dan 4.3 pada pedoman ini untuk pembahasan tambahan mengenai isi tabel-tabel Bab 4. Tabel 4.1 Paparan Obat pada Subyek Studi berdasarkan Dosis Harian Rata-rata dan Durasi Pemaparan Tabel 4.2 Profil Demografi Subyek pada Studi Berpembanding Tabel 4.3 Insiden Kejadian Tidak Diinginkan (KTD) dalam gabungan Studi Berpembanding Aktif dan Plasebo Tabel 4.4 Insiden Kejadian Tidak Diinginkan (KTD) pada Studi Terbesar Tabel 4.5 Subyek yang withdrawal dari Studi: Studi Berpembanding Tabel 4.6 Daftar Kematian Lihat matriks: Template Ringkasan Studi Klinik dalam Bentuk Tabel. www.djpp.kemenkumham.go.id

5. SINOPSIS STUDI INDIVIDUAL Pedoman ICH E3 (Struktur dan Isi Laporan Studi Klinik) menyarankan dimasukkannya Sinopsis Studi dengan setiap Laporan Studi Klinik, dan memberikan salah satu contoh format untuk sinopsis tersebut. Bagian ini harus mencakup tabel berjudul Matriks Studi Klinik, dijelaskan dalam pedoman Laporan Studi Klinik, diikuti dengan seluruh sinopsis studi yang disusun dengan urutan yang sama seperti dalam Laporan Studi Klinik. Diharapkan satu sinopsis disiapkan per studi untuk digunakan di semua negara, sinopsis yang sama dimasukkan dalam bagian ini, dan menjadi bagian dari Laporan Studi Klinik. Panjang sinopsis biasanya hingga 3 halaman, tetapi sinopsis untuk studi yang lebih kompleks dapat lebih panjang, misalnya 10 halaman. Dalam sinopsis individu, tabel dan gambar digunakan seperlunya untuk menambah kejelasan. SUB BAGIAN C: MATRIKS SELURUH STUDI KLINIK Matriks seluruh studi klinik dan informasi terkait harus tersedia. Untuk setiap studi, matriks ini harus mencakup jenis informasi yang diidentifikasi dalam Tabel 1 Bab ini. Informasi lain dapat dimasukkan dalam tabel ini jika pendaftar menganggap perlu. Urutan matriks studi mengikuti urutan yang dijelaskan dalam Sub Bagian D: Laporan Studi Klinik. www.djpp.kemenkumham.go.id

SUB BAGIAN D: LAPORAN STUDI KLINIK PEMBUKAAN Sub Bagian ini memberikan pedoman tentang susunan Laporan Studi Klinik, data klinik lain, dan rujukan dalam Dokumen Teknis Umum (Common Technical Dossier/CTD) untuk pendaftaran obat yang digunakan manusia. INDONESIA mempersyaratkan Laporan Studi khusus untuk evaluasi klinik. SUSUNAN LAPORAN STUDI KLINIK DAN INFORMASI TERKAIT A. DAFTAR ISI LAPORAN STUDI KLINIK B. LAPORAN STUDI KLINIK

1. Laporan Studi Biofarmasetika 1.1 Laporan Studi Ketersediaan Hayati (BA) 1.2 Laporan Studi Perbandingan Ketersediaan Hayati (BA) dan Bioekivalensi (BE) 1.3 Laporan Studi Korelasi In vitro-In vivo 1.4 Laporan Metode Bioanalisis dan Analisis untuk Studi pada Manusia
2. Laporan Studi terkait Farmakokinetik Menggunakan Biomaterial Manusia 2.1 Laporan Studi Ikatan Protein Plasma 2.2 Laporan Studi Metabolisme Hati dan Interaksi Obat 2.3 Laporan Studi Menggunakan Biomaterial Manusia Lainnya
3. Laporan Studi Farmakokinetika (PK) pada Manusia 3.1 Laporan Studi PK pada Subyek Sehat dan Tolerabilitas Awal 3.2 Laporan Studi PK pada Subyek dan Laporan Tolerabilitas Awal 3.3 Laporan Studi PK pada Populasi
4. Laporan Studi Farmakodinamika (PD) pada Manusia 4.1 Laporan Studi PD dan PK/ PD pada Subyek Sehat 4.2 Laporan Studi PD dan PK / PD pada Subyek
5. Laporan Studi Khasiat dan Keamanan 5.1 Laporan Studi Klinik Berpembanding Terkait Klim Indikasi 5.2 Laporan Studi Klinik Tanpa Pembanding 5.3 Laporan Analisis Data dari Lebih dari Satu Studi, Termasuk Analisis Formal Terpadu, Meta-analisis, dan Bridging Analysis 5.4 Laporan Studi Klinik Lain
6. Laporan Pengalaman Paska Pemasaran
7. Formulir Laporan Kasus dan Daftar Subyek Individual www.djpp.kemenkumham.go.id

PEDOMAN PENYUSUNAN LAPORAN STUDI KLINIK DAN INFORMASI TERKAIT Pedoman ini menyarankan penyusunan letak Laporan Studi Klinik dan informasi terkait untuk menyederhanakan penyiapan dan penelaahan dokumen serta memastikan kelengkapannya. Penempatan laporan ditentukan oleh tujuan utama studi. Setiap laporan studi hanya akan muncul dalam satu Bab. Jika ada beberapa tujuan, studi tersebut harus disesuaikan dengan bagian-bagian lain. Penjelasan seperti "tidak ada" atau "tidak ada studi yang dilakukan" diberikan bila tidak ada laporan atau informasi yang tersedia untuk Bab atau Sub Bab. A. DAFTAR ISI LAPORAN STUDI Daftar Isi Laporan Studi harus disajikan. Daftar Isi untuk Sub Bagian D mencakup seluruh bab numerik yang tercantum dalam pedoman CTD untuk mengidentifikasi seluruh komponen penting dari aplikasi (misalnya, 5.1.1 Placebo Controlled Trials) dan terus menurun ke setidaknya tingkat Laporan Studi Klinik. Jadi setiap Laporan Studi Klinik diidentifikasi dalam daftar isi. Ilustrasi bagian dari Daftar Isi Sub Bagian E 5. Indikasi Z - Laporan Studi Khasiat dan Keamanan 5.1 Indikasi Z - Laporan Studi Klinik Berpembanding Terkait Klim Indikasi 5.1.1 Indikasi Z – Studi Berpembanding Plasebo Studi xx-xxx: Studi tersamar ganda, berpembanding plasebo obat A untuk Indikasi Z Studi yy-yyy: Studi tersamar ganda... ... 5.1.2 Indikasi Z – Studi Berpembanding Aktif Studi zz-zzz: Studi tersamar ganda, berpembanding aktif Obat A vs Obat C untuk Indikasi Z 5. Indikasi Q - Laporan Studi Khasiat dan Keamanan 5.1 Indikasi Q - Laporan Studi Klinik Berpembanding Terkait Klim Indikasi B. LAPORAN STUDI KLINIK

1. Laporan Studi Biofarmasetika Studi BA mengevaluasi jumlah dan luasnya pelepasan zat aktif dari obat. Studi perbandingan BA atau BE dapat menggunakan endpoint PK, PD, klinik, atau disolusi in vitro, dan dapat berupa dosis tunggal atau dosis berulang. Apabila tujuan utama studi adalah untuk menilai PK obat dan juga mencakup informasi BA, laporan studi disampaikan pada Bab 1, dan dirujuk pada Bab 1.1 dan/atau 1.2. 1.1. Laporan Studi Ketersediaan Hayati (BA) Studi BA pada Bab ini harus mencakup:

1. Studi yang membandingkan pelepasan dan ketersediaan sistemik zat aktif dari bentuk sediaan padat oral dengan ketersediaan sistemik zat aktif yang diberikan secara intravena atau sebagai bentuk sediaan oral cair. www.djpp.kemenkumham.go.id

2. Studi tentang proporsionalitas bentuk sediaan, dan 3) Studi tentang pengaruh makanan. 1.2. Laporan Studi Perbandingan BA dan Bioekivalensi (BE) Studi di Bab ini membandingkan jumlah dan luasnya pelepasan zat aktif dari obat yang sejenis (misalnya, tablet dengan tablet, tablet dengan kapsul). Studi perbandingan BA atau BE dapat mencakup perbandingan antara:

3. Obat yang digunakan dalam studi klinik yang mendukung keefektifan dan obat yang akan dipasarkan, 2) Obat yang digunakan dalam studi klinik yang mendukung keefektifan dan obat yang digunakan dalam bets stabilitas, dan 3) Obat sejenis dari produsen yang berbeda. 1.3. Laporan Studi Korelasi In Vitro-in Vivo Studi disolusi in vitro yang menyajikan informasi BA, termasuk studi yang digunakan untuk mencari korelasi data in vitro dengan in vivo, ditempatkan pada Bab 1.3. Laporan uji disolusi in vitro yang digunakan untuk kontrol mutu bets dan/atau pelulusan bets ditempatkan di Bagian Mutu pada CTD. 1.4. Laporan Metode Bioanalisis dan Analisis untuk Studi pada Manusia Metode bioanalisis dan/atau analisis untuk studi biofarmasetika atau disolusi in vitro biasanya disajikan dalam Laporan Studi Individual. Jika suatu metode digunakan dalam banyak studi, metode tersebut dan validasinya dimasukkan dalam Bab 1.4 dan dirujuk dalam Laporan Studi Individual yang sesuai.

2. Laporan Studi Terkait Farmakokinetika Menggunakan Biomaterial Manusia Biomaterial manusia adalah istilah yang digunakan untuk protein, sel, jaringan dan materi lain yang berasal dari manusia yang digunakan secara in vitro atau ex vivo untuk menilai sifat PK dari zat aktif. Contohnya termasuk kultur koloni sel manusia yang digunakan untuk menilai permeabilitas melalui membran biologis dan proses transpor, dan albumin manusia yang digunakan untuk menilai ikatan protein plasma. Yang terpenting adalah penggunaan biomaterial manusia seperti hepatosit dan/atau mikrosom hati untuk mempelajari alur metabolisme dan menilai interaksi obat-obat dengan alur ini. Studi menggunakan biomaterial untuk membahas sifat lain (misalnya kemandulan atau farmakodinamika) sebaiknya tidak ditempatkan pada Sub Bagian Laporan Studi Klinik, tetapi pada Bagian Studi Nonklinik (Bagian III). 2.1 Laporan Studi Ikatan Protein Plasma Laporan studi ikatan protein ex vivo disajikan di sini. Data ikatan protein dari studi PK darah dan/atau plasma disajikan dalam Bab 3. 2.2 Laporan Studi Metabolisme Hati dan Interaksi Obat Laporan studi metabolisme hati dan interaksi obat dengan jaringan hati disajikan di sini. 2.3 Studi Menggunakan Biomaterial Manusia Lainnya Laporan studi menggunakan biomaterial lainnya disajikan di sini. www.djpp.kemenkumham.go.id

3. Laporan Studi Farmakokinetik (PK) pada Manusia Penilaian PK obat pada subyek sehat dan/atau subyek dianggap penting untuk merancang strategi pemberian dosis dan langkah titrasi dosis, untuk mengantisipasi dampak penggunaan bersamaan dengan obat lain, dan untuk menafsirkan perbedaan farmakodinamik yang teramati. Penilaian ini harus memberikan penjelasan bagaimana tubuh menangani obat seiring waktu, dengan fokus pada kadar plasma maksimum (paparan puncak), daerah di bawah kurva (paparan total), bersihan, dan akumulasi obat induk serta metabolitnya, khususnya yang memiliki aktivitas farmakologi. Studi PK yang laporannya dimasukkan dalam Bab 3.1 dan 3.2 umumnya dirancang untuk (1) mengukur kadar obat dan metabolit dalam plasma seiring waktu, (2) mengukur kadar obat dan metabolit dalam urin atau feses jika diperlukan, dan/atau ( 3) mengukur ikatan obat dan metabolit terhadap protein atau sel darah merah. Kadang-kadang studi PK mencakup pengukuran distribusi obat ke jaringan, organ tubuh, atau cairan lain (misalnya, cairan sinovial atau cairan serebrospinal), dan hasil studi distribusi jaringan ini dimasukkan dalam Bab 3.1 dan 3.2, yang sesuai. Studi ini memberikan karakteristik PK obat dan memberikan informasi absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat dan metabolit aktif pada subyek sehat dan/atau subyek. Studi tentang keseimbangan massa dan perubahan dalam PK terkait dosis (misalnya penentuan proporsionalitas dosis) atau waktu (misalnya karena induksi enzim atau pembentukan antibodi) merupakan hal yang penting dan harus disajikan dalam Bab 3.1 dan/atau 3.2. Selain menggambarkan PK rata-rata pada sukarelawan normal dan subyek studi, PK juga menggambarkan rentang variabilitas individu. 3.1 Laporan Studi PK pada Subyek Sehat dan Tolerabilitas Awal Laporan studi PK dan tolerabilitas awal pada subyek sehat ditempatkan pada Bab ini. 3.2 Laporan Studi PK pada Subyek dan Tolerabilitas Awal Laporan studi PK dan tolerabilitas awal pada subyek ditempatkan pada Bab ini. 3.3 Laporan Studi PK pada Populasi Laporan studi PK pada populasi berdasarkan sampel yang jarang yang diperoleh dari studi klinik termasuk studi khasiat dan keamanan ditempatkan pada Bab ini.

4. Laporan Studi Farmakodinamika (PD) pada Manusia Laporan studi dengan tujuan utama menentukan pengaruh PD obat pada manusia ditempatkan pada Bab ini. Sedangkan laporan studi yang tujuan utamanya untuk menentukan khasiat atau untuk mengumpulkan data keamanan, ditempatkan pada Bab 5. Bagian ini mencakup laporan 1) studi sifat-sifat farmakologi yang diketahui atau diduga berkaitan dengan efek klinik yang diinginkan (biomarker), 2) studi jangka pendek tentang efek klinik utama, dan 3) studi PD tentang sifat-sifat lainnya yang tidak terkait dengan efek klinik yang diinginkan. Karena hubungan kuantitatif antara pengaruh farmakologi ini terhadap dosis dan/atau konsentrasi obat dan metabolit dalam plasma biasanya penting, informasi PD seringkali dikumpulkan dalam studi respon-dosis atau bersama dengan informasi kadar obat dalam studi PK (studi respon-kadar atau PK/PD). Hubungan antara pengaruh PK dan PD yang tidak diperoleh dalam studi berpembanding baik seringkali www.djpp.kemenkumham.go.id

dievaluasi menggunakan model yang sesuai dan digunakan sebagai dasar untuk merancang studi respon-dosis lebih lanjut atau, dalam beberapa kasus, untuk menafsirkan pengaruh perbedaan kadar dalam subset populasi. Studi penemuan dosis, PD dan/atau PK-PD dapat dilakukan pada subyek sehat dan/atau subyek, dan juga dapat dimasukkan ke dalam studi yang mengevaluasi keamanan dan khasiat suatu indikasi klinik. Laporan studi penemuan dosis, PD dan/atau PK/PD yang dilakukan pada subyek sehat ditempatkan pada Bab 4.1, sedangkan laporan studi yang dilakukan pada subyek ditempatkan dalam Bab 4.2. Dalam beberapa kasus, informasi PD jangka pendek, penemuan dosis, dan/atau PK-PD yang ditemukan dalam studi farmakodinamik pada subyek akan memberikan kontribusi data pada penilaian khasiat, karena informasi tersebut menunjukkan pengaruh pada surrogate marker yang dapat diterima (misalnya, tekanan darah) atau pada endpoint manfaat klinik (misalnya, pengurang rasa sakit). Studi PD mungkin juga berisi informasi keamanan klinik penting. Ketika studi-studi ini menjadi bagian dari demonstrasi khasiat atau keamanan, studi-studi ini dianggap sebagai studi khasiat klinik dan keamanan yang harus disertakan dalam Bab 5, bukan di Bab 4. 4.1 Laporan Studi PD dan PK / PD terhadap Subyek Sehat Studi PD dan/atau PK/PD yang mempunyai tujuan non-terapi pada subyek sehat ditempatkan pada Bab ini 4.2 Laporan Studi Subyek PD dan PK / PD Studi PD dan/atau PK/PD pada subyek harus ditempatkan dalam Bab ini. 5. Laporan Studi Khasiat dan Keamanan Bab ini mencakup laporan seluruh studi klinik khasiat dan/atau keamanan obat yang dilakukan oleh sponsor, termasuk seluruh studi yang telah selesai maupun yang masih berjalan untuk indikasi yang diajukan maupun tidak diajukan. Laporan studi harus tersaji rinci sesuai studi dan perannya dalam pendaftaran obat. ICH E3 menggambarkan isi laporan lengkap untuk studi yang memberikan bukti khasiat dan keamanan. Laporan singkat dapat dibuat untuk beberapa studi (lihat ICH E3 dan pedoman masing-masing negara). Dalam Bab 5, studi-studi disusun menurut desain (berpembanding, tanpa pembanding) dan, dalam studi berpembanding, menurut jenis pembandingnya. Dalam setiap Bab, studi digolongkan lebih lanjut, diurutkan berdasarkan kelengkapan dan ringkasnya studi (ICH E3), dengan studi yang laporannya lengkap disajikan lebih dahulu. Laporan terpublikasi dengan data yang terbatas atau tidak memiliki data lanjutan ditempatkan terakhir pada Bab ini. Jika pengajuan pendaftaran mencakup beberapa indikasi terapi, laporan disusun dalam Bab 5 yang terpisah untuk setiap indikasi. Pada kasus tersebut, jika studi khasiat klinik relevan dengan hanya salah satu indikasi yang diajukan, studi tersebut dimasukkan dalam Bab 5 yang sesuai. Sedangkan jika studi khasiat klinik relevan dengan beberapa indikasi, laporan studi dimasukkan dalam Bab 5 yang tepat dan dirujuk seperlunya pada Bab 5 lain, misalnya, Bab 5A, Bab 5B. www.djpp.kemenkumham.go.id

5.1 Laporan Studi Klinik Berpembanding Terkait Klim Indikasi Laporan Studi Klinik Berpembanding diurutkan menurut jenis pembanding:  Pembanding plasebo (dapat mencakup kelompok pembanding lainnya, seperti pembanding aktif atau dosis lain)  Tanpa pembanding  Respon-Dosis (tanpa plasebo)  Pembanding aktif (tanpa plasebo)  Pembanding Eksternal (Historical), terlepas dari Pembanding Dalam setiap jenis pembanding, studi harus disusun berdasarkan durasi pengobatan jika relevan dengan penilaian efek obat. Studi tentang indikasi selain dari yang diajukan, tetapi mendukung khasiat untuk indikasi yang diajukan, dimasukkan dalam Bab 5.1. Apabila suatu studi farmakodinamik memberikan kontribusi bukti khasiat, studi tersebut dimasukkan dalam Bab 5.1. Studi berpembanding plasebo, baik dilakukan di awal ataupun di akhir, ditempatkan pada Bab 5.1. Studi keamanan berpembanding, termasuk studi dalam kondisi yang tidak untuk didaftarkan, juga dilaporkan dalam Bab 5.1. 5.2 Laporan Studi Klinik tanpa Pembanding Laporan studi klinik tanpa pembanding (misalnya, laporan studi keamanan open-label) ditempatkan disini, termasuk studi dalam kondisi yang tidak untuk didaftarkan. 5.3 Laporan Analisis Data dari Lebih dari Satu Studi Banyak masalah klinik dalam pengajuan pendaftaran obat dapat diatasi dengan analisis data dari lebih dari satu studi. Hasil analisis semacam ini dirangkum dalam dokumen Ringkasan Studi Klinik, tetapi penjelasan rinci dan penyajian hasil analisis tersebut penting untuk interprestasinya. Jika rincian analisis terlalu luas untuk dilaporkan dalam dokumen ringkasan, rincian tersebut disajikan dalam laporan terpisah yang diletakkan pada Bab 5.3. Contoh laporan pada bagian ini adalah: laporan dari meta-analisis formal atau analisis eksplorasi ekstensif tentang khasiat untuk memperkirakan besarnya pengaruh pada semua subyek dan/atau pada sub-populasi tertentu, dan laporan tentang analisis keamanan terpadu yang menilai faktor-faktor seperti kecukupan database keamanan, perkiraan angka kejadian, dan keamanan yang terkait variabel seperti dosis, demografi, dan obat-obat yang digunakan secara bersamaan. 5.4 Laporan Studi Klinik Lain Bab ini mencakup:  Laporan interim analisis studi-studi terkait klim indikasi  Laporan studi keamanan berpembanding yang tidak dilaporkan di tempat lain  Laporan studi dengan atau tanpa pembanding yang tidak terkait klim indikasi  Laporan terpublikasi tentang pengalaman klinik obat yang tidak termasuk dalam Bab 5.1. Namun, jika literatur dinilai penting untuk menunjukkan atau membuktikan khasiat, literatur tersebut dimasukkan dalam Bab 5.1  Laporan studi yang sedang berlangsung www.djpp.kemenkumham.go.id

6. Laporan Pengalaman Pasca-Pemasaran Untuk produk yang saat ini dipasarkan, laporan yang merangkum pengalaman pemasaran (termasuk semua pengamatan terhadap keamanan yang bermakna) harus disertakan dalam item 6.
7. Formulir Laporan Kasus dan Daftar Subyek Individual (sesuai permintaan) Formulir laporan kasus dan daftar data subyek individual yang dijelaskan dalam lampiran 16.3 dan 16.4 pada pedoman laporan studi klinik ICH, ditempatkan dalam bab ini, dalam urutan yang sama seperti laporan studi klinik dan diindeks menurut studi. BAGIAN E: DAFTAR PUSTAKA Daftar pustaka, termasuk artikel terpublikasi yang penting, catatan pertemuan resmi, atau pedoman/saran regulasi lain dicantumkan di sini, termasuk seluruh rujukan yang disebutkan dalam Tinjauan Studi Klinik dan Ringkasan Studi Klinik atau dalam laporan teknis individual yang ada dalam Laporan Studi Klinik. Salinan dokumen yang dirujuk harus tersedia jika diminta. MATRIKS: TEMPLATE MATRIKS RINGKASAN STUDI KLINIK 1.1 Ringkasan Studi Ketersediaan Hayati 1.2 Ringkasan Studi Disolusi In Vitro 2.1 Ringkasan Studi PK Interaksi Obat-Obat 3.1 Gambaran Studi Khasiat dan Keamanan Klinik 3.2 Hasil Studi Khasiat 4.1 Paparan Obat terhadap Subyek Studi Berdasarkan Rata-rata Dosis Harian dan Durasi Paparan Formulasi Intravena 4.2 Profil Demografi Subyek dalam Studi Berpembanding 4.3 Insidensi Kejadian yang Tidak Diharapkan dalam Database Gabungan Uji dengan kontrol aktif dan Plasebo 4.4 KTD dalam database Gabungan Studi Berpembanding Aktif dan Berpembanding Placebo. 4.5 Withdrawal Subyek oleh Studi: Studi Berpembanding 4.6 Daftar Kematian www.djpp.kemenkumham.go.id

Lampiran XI Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan RI Nomor : HK.03.1.23.10.11.08481 Tahun 2011 Tentang : Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat PERNYATAAN PENDAFTAR Saya yang bertanda tangan di bawah ini: Nama : ………………………………......……… Jabatan : …………………………………..........… Nomor telepon : .....……………………........................... Nomor fax : ……………..………………………........ Alamat e-mail : ……………..……….............................. menyatakan bahwa semua informasi dalam dokumen registrasi untuk memperoleh izin edar atau persetujuan perubahan atau pembaharuan izin edar terhadap: Nama obat: ……………..................................................................... Komposisi zat aktif dan kekuatan per unit dosis: ……….................. Bentuk sediaan: ………..…………………………………................ Jenis dan besar kemasan: ................................................................... Pendaftar: …………………………................................................... Produsen: …………………………................................................... Kategori registrasi (agar diuraikan dengan rinci): ............................. adalah terkini dan benar. Saya menyatakan bahwa saya telah memeriksa dan bertanggung jawab atas:

1. Kelengkapan dokumen yang diserahkan

2. Kebenaran semua informasi yang tercantum dalam dokumen registrasi

3. Kebenaran dan keabsahan dokumen yang dilampirkan untuk menunjang registrasi.

4. Penerapan Pedoman CPOB secara penuh pada semua fasilitas produksi yang terkait dalam proses produksi dan pengawasan obat

5. Formula obat sesuai dengan formula induk dan catatan bets.

6. Prosedur pembuatan sama dengan yang ditetapkan dalam formula induk dan catatan bets.

7. Seluruh bets zat aktif dan zat tambahan berasal dari sumber yang tercantum pada dokumen registrasi. www.djpp.kemenkumham.go.id

8. Tiap bets zat aktif dan zat tambahan telah diuji dan memenuhi spesifikasi yang tercantum dalam dokumen registrasi sebelum digunakan dalam proses produksi obat.

9. Tiap bets kemasan telah diuji dan memenuhi spesifikasi yang tercantum dalam dokumen registrasi sebelum digunakan dalam proses produksi obat.

10. Tiap bets obat jadi telah diuji dan memenuhi spesifikasi pelulusan obat jadi yang tercantum dalam dokumen registrasi sebelum dipasarkan.

11. Penanggung Jawab Pelulusan Obat yang akan dipasarkan adalah personel yang kompeten sesuai dengan pedoman CPOB.

12. Prosedur pengujian obat jadi tervalidasi/terverifikasi sesuai pedoman CPOB.

13. Tersedia prosedur tetap untuk penanganan penarikan kembali obat dari peredaran.

14. Semua dokumen registrasi tersedia untuk dievaluasi selama proses inspeksi CPOB.

15. Uji klinik (jika ada) dilakukan sesuai dengan Pedoman Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB).

16. Tidak melakukan perubahan apapun di luar perubahan yang diajukan*). Apabila pernyataan yang kami berikan tidak sesuai dengan yang sebenarnya, maka kami bersedia proses registrasi tersebut dibatalkan. ................,Tanggal Materai (Nama Jelas) (Jabatan) Keterangan: *) : Khusus untuk registrasi variasi KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN REPUBLIK INDONESIA, KUSTANTINAH www.djpp.kemenkumham.go.id

Lampiran XII Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan RI Nomor : HK.03.1.23.10.11.08481 Tahun 2011 Tentang : Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat KELENGKAPAN DOKUMEN PRA REGISTRASI BARU A. DOKUMEN ADMINISTRATIF

1. Surat Pengantar.

2. Sertifikat dan Dokumen Administratif lain sesuai Lampiran 5.

3. Dokumen pertimbangan penetapan jalur a) 3.1. Jalur 100 (seratus) hari - Justifikasi bahwa obat diindikasikan untuk penyakit serius dan langka (orphan drug), dan/atau - Justifikasi bahwa obat diindikasikan untuk terapi penyakit serius yang mengancam nyawa manusia (life saving), dan/atau mudah menular kepada orang lain, dan/atau belum ada atau kurangnya pilihan terapi lain yang aman dan efektif, dan/atau - Dokumen penunjang untuk program kesehatan masyarakat. 3.2. Jalur 150 (seratus lima puluh) hari 3.2.1. Informasi status peredaran dilengkapi bukti yang sahih. 3.2.2. Assessment report dari badan otoritas terkait dari negara lain dengan sistem evaluasi yang telah dikenal baik. 3.2.1.1.satu dokumen status peredaran di kelompok negara yang menerapkan sistem evaluasi terharmonisasi dan 1(satu) dokumen status peredaran di negara dengan sistem evaluasi yang telah dikenal baik yang dilengkapi dengan minimal 1 (satu) laporan hasil evaluasi independen dari kelompok negara yang menerapkan sistem evaluasi terharmonisasi; atau 3.2.1.2. tiga dokumen status peredaran di negara dengan sistem evaluasi yang telah dikenal baik yang dilengkapi dengan minimal 2 (dua) laporan hasil evaluasi independen dari negara tersebut.

4. Dokumen obat terkait paten (jika perlu) 4.1. Surat Pernyataan terkait Paten. 4.2. Hasil Penelusuran Paten dari Ditjen HKI. 4.3. Hasil kajian mandiri (Self Assessment) paten. B. DOKUMEN MUTU

5. Ringkasan Dokumen Mutu (Quality overall summary)

6. Informasi tentang bahan bersumber hewan yang digunakan dalam proses pembuatan zat aktif dan obat

7. Nama, alamat lengkap dan negara dari produsen yang terlibat dalam proses pembuatan zat aktif, obat setengah jadi (bulk), obat, pengemas primer dan/atau sekunder, penanggung jawab untuk pelulusan bets, dan/atau pelarut

8. Alur (flowchart) dan uraian proses pembuatan dari bahan baku sampai obat www.djpp.kemenkumham.go.id

9. Hasil analisis bets bahan baku zat aktif dan obat.

10. Drug Master File dari produsen zat aktif untuk zat aktif yang belum pernah digunakan untuk produksi obat yang disetujui di INDONESIA.

11. Protokol validasi proses b)

12. Protokol validasi metoda analisa b)

13. Protokol uji stabilitas obat b)

14. Data ekivalensi (ringkasan/protokol) atau justifikasi tidak diperlukan uji ekivalensi b)

15. Site Master File (SMF) industri farmasi di luar negeri, yang belum mempunyai produk dengan persyaratan sama yang disetujui beredar di INDONESIA (termasuk SMF produsen zat aktif untuk Produk Biologi) C. DOKUMEN NON-KLINIK (jika perlu)

16. Telaahan non-klinik (Nonclinical overview).

17. Ringkasan dan tabel studi non-klinik (Nonclinical tabulated summary). D. DOKUMEN KLINIK (jika perlu)

18. Telaahan klinik (Clinical overview).

19. Tabel sinopsis studi klinik (Tabulated study synopses). Keterangan: a) : untuk Obat Baru dan Produk Biologi b) : untuk Obat Produksi Dalam Negeri KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN REPUBLIK INDONESIA, KUSTANTINAH www.djpp.kemenkumham.go.id

Lampiran XIII Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan RI Nomor : HK.03.1.23.10.11.08481 Tahun 2011 Tentang : Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat KELENGKAPAN DOKUMEN REGISTRASI BARU A. Kategori Registrasi Baru Secara rinci, kategori registrasi baru terdiri atas: a. Kategori 1 : registrasi Obat Baru dan Produk Biologi, termasuk produk biologi sejenis (PBS)/Similar Biotherapeutic Product (SBP), meliputi: 1.1 registrasi Obat Baru dengan zat aktif baru, atau Produk Biologi; 1.2 registrasi Obat Baru atau Produk Biologi dengan kombinasi baru; 1.3 registrasi Obat Baru atau Produk Biologi dengan bentuk sediaan baru; 1.4 registrasi Obat Baru atau Produk Biologi dengan rute pemberian baru; 1.5 registrasi Produk Biologi sejenis (PBS)/Similar Biotherapeutic Product (SBP). b. Kategori 2 : registrasi Obat Copy, meliputi: 2.1 registrasi Obat Copy yang memerlukan uji klinik 2.2 registrasi Obat Copy yang tidak memerlukan uji klinik c. Kategori 3 : registrasi sediaan lain yang mengandung obat. B. Kelengkapan Dokumen Registrasi Baru No. KATEGORI*) 1 2 3 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 2.1 2.2 BAGIAN I: KELENGKAPAN DOKUMEN ADMINISTRATIF DAN INFORMASI PRODUK A. DOKUMEN ADMINISTRATIF 1 Surat Pengantar v v v v v v v v 2 Formulir Registrasi v v v v v v v v 3 Pernyataan Pendaftar v v v v v v v v 4 Sertifikat dan dokumen administratif (sesuai dengan status produksi: obat lokal, kontrak, lisensi, ekspor atau impor) sesuai Lampiran 5. v v v v v v v v 5 Hasil Pra Registrasi v v v v v v v v 6 Kuitansi/Bukti Pembayaran v v v v v v v v 7 Dokumen Terkait Paten 7.1. Surat Pernyataan terkait paten va) va) va) va) vb) vb) www.djpp.kemenkumham.go.id

No. KATEGORI*) 1 2 3 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 2.1 2.2 7.2. Hasil penelusuran paten dari DitJenHKI va) va) va) va) vb) vb) 7.3. Kajian mandiri terkait paten (self assessment) va) va) va) va) vb) vb) 8 Surat pernyataan bermaterai dari produsen mengenai penggunaan bahan yang bersumber babi / porcine (jika perlu) v v v v v v v v 9 Surat keterangan dari produsen mengenai penggunaan bahan baku bersumber dari hewan atau bahan baku bersumber dari tumbuhan (termasuk tetapi tidak terbatas pada gelatin; laktosa monohidrat; magnesium stearat; bahan- bahan yang mengandung asam lemak seperti stearat, oleat, palmitat; gliserin dan jenis lemak hidrogenasi; DHA; asam arakhidonat; eudragit). (jika perlu) Jika bersumber dari hewan disertai dengan informasi sumber hewan dan surat keterangan bebas BSE/TSE v v v v v v v v B. INFORMASI PRODUK DAN PENANDAAN 1 Informasi Produk v v v v v v v v 2 Penandaan v v v v v v v v 3 Contoh obat dan kemasan dalam bentuk foto atau gambar sesuai aslinya (mock up/dummy) v v v v v v v v BAGIAN II: KELENGKAPAN DOKUMEN MUTU Sub Bagian A. Ringkasan Dokumen Mutu (RDM) v v v v v v v v Sub. Bagian B. Dokumen Mutu S. ZAT AKTIF S.1. Informasi Umum 1.1. Tata Nama v v vc) vc) v v v v 1.2. Rumus Kimia v v vc) vc) v v v v 1.3. Sifat-sifat Umum v v vc) vc) v v v v S.2. Proses Produksi dan Sumber Zat Aktif v 2.1. Produsen v v vc) vc) v v v v 2.2. Uraian dan Kontrol Proses Pembuatan v v vc) vc) v v 2.3. Kontrol terhadap bahan v v vc) vc) v v 2.4. Kontrol terhadap tahapan kritis dan senyawa antara v v vc) vc) v v www.djpp.kemenkumham.go.id

No. KATEGORI*) 1 2 3 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 2.1 2.2 2.5. Validasi proses dan/atau Evaluasi v v vc) vc) v v 2.6. Pengembangan proses pembuatan v v vc) vc) v v S.3. Karakterisasi/Spesifikasi v 3.1. Elusidasi dari struktur dan Karakterisasi v v vc) vc) v v 3.2. Bahan Pengotor v v vc) vc) v v S.4. Pengujian Zat Aktif v 4.1. Spesifikasi v v vc) vc) v v v v 4.2. Prosedur Analisis v v vc) vc) v v v v 4.3. Validasi Prosedur Analisis v v vc) vc) v Vd) Vd) v 4.4. Analisis Bets v v vc) vc) v v v v 4.5. Justifikasi spesifikasi v v vc) vc) v v S.5. Baku Pembanding v v vc) vc) v v v v S.6. Spesifikasi dan Pengujian Kemasan v v vc) vc) v v S.7. Stabilitas v v vc) vc) v v P. OBAT P.1. Pemerian dan Formula v v v v v v v v P.2. Pengembangan Produk 2.1. Informasi Studi Pengembangan v v v v v v v v 2.2. Komponen Obat v v v v v v v v 2.3. Obat v v v v v v v v 2.4. Pengembangan Proses Pembuatan v v v v v v v v 2.5. Sistem Kemasan v v v v v v v v 2.6. Atribut Mikrobiologi v v v v v v 2.7. Kompatibilitas v v v v v v v v P.3. Prosedur Pembuatan 3.1. Produsen v v v v v v v v 3.2. Formula bets v v v v v v v v 3.3. Proses Pembuatan dan Kontrol Proses v v v v v v v v 3.4. Kontrol terhadap Tahapan Kritis dan Produk Antara v v v v v v v v 3.5. Validasi Proses dan/atau Laporan v v v v v v v v P.4. Spesifikasi dan Metode Pengujian Zat Tambahan www.djpp.kemenkumham.go.id

No. KATEGORI*) 1 2 3 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 2.1 2.2 4.1. Spesifikasi v v v v v v v v 4.2. Metode analisis v v v v v v v v 4.3. Zat tambahan bersumber dari Hewan dan/atau Manusia v v v v v v v v 4.4. Zat Tambahan Baru v v v v v v v v P.5. Spesifikasi dan Metode Pengujian Obat 5.1. Spesifikasi v v v v v v v v 5.2. Metode analisis v v v v v v v v 5.3. Laporan Validasi Prosedur Metoda Analisa v v v v v v v v 5.4. Analisis Bets v v v v v v v v 5.5. Karakterisasi Zat Pengotor v v v v v v 5.6. Justifikasi Spesifikasi v v v v v v P.6. Baku pembanding v v v v v v v v P.7. Spesifikasi dan Metode Pengujian Kemasan v v v v v v v v P.8. Stabilitas v v v v v v v v P.9 Bukti Ekivalensi v Sub Bagian C. Daftar Referensi v v v v v v v v BAGIAN III: KELENGKAPAN DOKUMEN NON KLINIK Sub Bagian A. Tinjauan Non Klinik v v ve) v v vf) Sub Bagian B. Ringkasan dan Matriks Studi Non Klinik v v ve) v v vf) 1 Ringkasan Non Klinik v v ve) v v vf) 2 Isi dari ringkasan dan matriks studi Non Klinik v v ve) v v vf) Sub Bagian C. Laporan Uji Non Klinik (jika perlu) v v ve) v v vf) 1 Daftar Isi Laporan Studi Non Klinik v v ve) v v vf) 2 Laporan Studi Farmakologi v v ve) v v vf) 3 Laporan Studi Farmakokinetik v v ve) v v vf) 4 Laporan Studi Toksikologi v v ve) v v vf) Sub Bagian D. Daftar Pustaka Kunci v v v v v v v v BAGIAN IV: KELENGKAPAN DOKUMEN KLINIK Sub Bagian A. Telaahan Klinik v v v v v vg) v Sub Bagian B. Rangkuman Klinik vg) www.djpp.kemenkumham.go.id

No. KATEGORI*) 1 2 3 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 2.1 2.2 1 Rangkuman Penelitian-penelitian Biofarmasetika dan Metode-Metode Analisis yang Berhubungan v v v v v v 2 Rangkuman Penelitian-penelitian Farmakologi Klinik v v v v v v 3 Rangkuman Khasiat Klinik v v v v v v 4 Rangkuman Keamanan Klinik v v v v v v 5 Sinopsis Penelitian-penelitian Individual v v v v v v Sub Bagian C. Matriks Seluruh Penelitian Klinik v v v v v vg) v Sub Bagian D. Laporan Penelitian Klinik v v v v v vg) v 1 Daftar Isi Laporan Penelitian Klinik v v v v v v 2 Laporan Penelitian Klinik 2.1 Laporan Penelitian Biofarmasetika v v v v v 2.1.1. Laporan Penelitian ketersediaan hayati (BA) 2.1.2. Laporan Penelitian Perbandingan Ketersediaan Hayati (BA) dan bioekivalensi (BE) 2.1.3. Laporan Penelitian Korelasi in vitro- in vivo 2.1.4. Laporan Metode Bioanalitik dan Analitik untuk Penelitian pada Manusia 2.2 Laporan Penelitian yang berhubungan dengan Farmakokinetik menggunakan Biomaterial Manusia v v v v v v 2.2.1 Laporan Penelitian Ikatan Protein Plasma 2.2.2. Laporan Metabolisme hati dan Penelitian Interaksi Obat 2.2.3. Laporan Penelitian Menggunakan Biomaterial Manusia Lain 2.3 Laporan Penelitian Farmakokinetika (FK) Pada Manusia v v v v v v 2.3.1. Laporan Penelitian PK pada Subjek Sehat dan Tolerabilitas Awal 2.3.2. Laporan Penelitian PK pada Pasien dan Laporan Tolerabilitas Awal 2.3.3. Laporan Penelitian PK pada Populasi 2.4 Laporan Penelitian Farmakodinamika (FD) Pada Manusia v v v v v v 2.4.1. Laporan Penelitian PD pada Subjek Sehat dan PK/ PD 2.4.2. Laporan Penelitian PD pada Pasien dan PK / PD 2.5 Laporan Penelitian Khasiat dan Keamanan v v v v v v www.djpp.kemenkumham.go.id

No. KATEGORI*) 1 2 3 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 2.1 2.2 2.5.1. Penelitian Laporan Penelitian Klinis Terkendali Isu ke Indikasi Diklaim 2.5.2. Penelitian Laporan Penelitian Klinis yang tidak terkendali 2.5.3. Laporan Analisis Data dari Lebih dari Satu penelitian, Termasuk Analisis Formal Terpadu, Meta-analisis, dan Bridging Analysis. 2.5.4. Laporan Penelitian Klinis Lain 3 Laporan Pengalaman Pasca Pemasaran v v v v v v 4 Formulir Laporan Kasus dan Daftar Pasien Individual (jika perlu) v v v v v v Sub Bagian E. Daftar Rujukan Literatur utama v v v v v vg) v Keterangan : Va) : jika pendaftar bukan inovator atau tidak mendapat penunjukan/lisensi dari inovator Vb) : untuk obat copy pertama Vc) : jika sumber zat aktif berbeda dari yang disetujui Vd) : untuk zat aktif non kompendial Ve) : untuk rute pemberian baru Vf) : dipersyaratkan untuk komponen obat yang belum pernah disetujui Vg) : untuk obat copy yang memerlukan uji klinik *) : registrasi obat impor bentuk ruahan yang akan dikemas kembali dan diedarkan di INDONESIA didaftarkan bersamaan dengan kemasan siap edarnya KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN REPUBLIK INDONESIA, KUSTANTINAH www.djpp.kemenkumham.go.id

Lampiran 14 Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan RI Nomor : HK.03.1.23.10.11.08481 Tahun 2011 Tentang : Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat KELENGKAPAN DOKUMEN REGISTRASI OBAT KHUSUS EKSPOR NO KHUSUS EKSPOR Obat Impor Obat Produksi Dalam Negeri 1 Surat Pengantar v v 2 Formulir Registrasi v v 3 Pernyataan Pendaftar v v 4 Sertifikat dan dokumen administratif v v 4.1 Izin industri farmasi v v 4.2 Sertifikat CPOB pendaftar v v 4.3 Sertifikat CPOB atau dokumen lain yang setara dari produsen sesuai bentuk sediaan yang didaftarkan v - KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN REPUBLIK INDONESIA, KUSTANTINAH www.djpp.kemenkumham.go.id

Lampiran 15 Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan RI Nomor : HK.03.1.23.10.11.08481 Tahun 2011 Tentang : Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat JENIS PERUBAHAN, PERSYARATAN DAN KELENGKAPAN DOKUMEN REGISTRASI VARIASI A. Dokumen Administratif Registrasi Variasi Dokumen administratif yang harus diserahkan pada saat pengajuan Registrasi Variasi meliputi:

1. Surat Pengantar.
2. Formulir Registrasi.
3. Pernyataan Pendaftar.
4. Sertifikat dan dokumen administratif (sesuai dengan status produksi: obat produksi dalam negeri, kontrak, lisensi, impor) sesuai Lampiran 5.
5. Hasil Pra Registrasi (jika dipersyaratkan).
6. Kuitansi/Bukti Pembayaran.
7. Dokumen lain-lain. 7.1. Surat pernyataan terkait pemenuhan persyaratan registrasi variasi (misal: surat pernyataan bahwa prosedur pengujian zat aktif tidak berubah untuk registrasi variasi pengetatan batas spesifikasi zat aktif). 7.2. Copy NIE dan semua surat persetujuan perubahan yang diterbitkan oleh Badan POM beserta lampirannya. 7.3. Tabel sandingan perubahan yang diajukan, termasuk referensi perubahan. 7.4. Justifikasi terhadap perubahan yang diajukan. B. Dokumen Teknis Registrasi Variasi Dokumen teknis diserahkan sesuai dengan Registrasi Variasi yang diajukan. www.djpp.kemenkumham.go.id

KATEGORI 4 : REGISTRASI VARIASI MAJOR (VaMa) No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN A. Perubahan informasi produk yang mempengaruhi aspek khasiat keamanan yang memerlukan data uji klinik

1. Perubahan indikasi dan/atau posologi; penambahan indikasi dan/atau posologi baru A. Informasi produk B. Dokumen non-klinik (jika perlu) 1.Tinjauan Non-Klinik 2.Ringkasan dan Matriks Studi Non- Klinik C. Dokumen klinik 1.Tinjauan klinik 2.Ringkasan klinik 3.Matriks studi klinik untuk pengajuan perubahan atau penambahan indikasi dan/atau posologi. 4.Laporan studi klinik (sesuai yang tercantum dalam matriks studi klinik)
2. Laporan keamanan pasca pemasaran (PSUR) sampai periode terbaru.
3. Referensi lain.
4. Perubahan informasi produk yang mempengaruhi aspek keamanan A. Informasi produk B. Dokumen non-klinik (jika perlu) 1.Tinjauan non-klinik atau dokumen justifikasi perubahan/penambah an informasi non- klinik 2.Ringkasan dan matriks studi non- klinik (sesuai perubahan yang diajukan) C. Dokumen klinik 1.Tinjauan klinik atau dokumen justifikasi perubahan/penambah an informasi klinik 2.Daftar dokumen penunjang perubahan informasi www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN produk yang diajukan 3.Matriks studi klinik yang tersedia untuk pengajuan perubahan informasi produk 4.Laporan Studi Klinik (sesuai yang tercantum dalam matriks studi klinik) 5.Laporan Keamanan Pasca Pemasaran (PSUR) sampai periode terbaru (jika perlu) 6.Referensi lain (jika perlu) B. Perubahan terkait zat aktif dan/atau formula yang mempengaruhi aspek khasiat- keamanan yang memerlukan data uji klinik

1. Perubahan terkait zat aktif dan/atau formula yang memerlukan uji klinik A. Informasi produk B. Dokumen mutu
2. Dokumen mutu zat aktif lengkap
3. Dokumen mutu obat lengkap C. Dokumen klinik
4. Tinjauan klinik atau dokumen justifikasi perubahan/penamb ahan informasi klinik
5. Daftar dokumen penunjang perubahan informasi produk yang diajukan
6. Matriks studi klinik yang tersedia untuk pengajuan perubahan informasi produk
7. Laporan Studi Klinik (sesuai yang tercantum dalam matriks studi klinik)
8. Laporan Keamanan Pasca Pemasaran (PSUR) sampai periode terbaru www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN (jika perlu) 6. Referensi lain (jika perlu) C. Perubahan informasi produk yang mempengaruhi aspek keamanan yang tidak memerlukan data uji klinik

1. Perubahan informasi produk yang mempengaruhi aspek keamanan Khusus Obat Baru dan Produk Biologi
2. Informasi produk
3. Justifikasi dan/atau dokumen penunjang lainnya sesuai perubahan yang diajukan
4. Laporan keamanan Pasca Pemasaran (jika perlu)
5. Referensi lain D. Perubahan terkait mutu zat aktif
6. Perubahan dan/atau penambahan produsen zat aktif - Spesifikasi zat aktif tidak berubah - Spesifikasi (pelulusan dan masa edar) obat tidak berubah - Uji stabilitas sudah dilakukan sesuai protokol dengan minimal 2 bets skala pilot atau skala produksi dengan data minimal 6 bulan memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi
7. Perbandingan data analisis bets zat aktif (2 skala pilot/produksi) dari produsen lama dan baru (khusus produk biologi bets analisis dari minimal 3 bets zat aktif berurutan skala pilot/produksi)
8. Laporan stabilitas zat aktif (jika perlu)
9. Perbandingan data analisis bets obat dari dua bets obat (skala pilot/produksi) dari produsen zat aktif baru dan lama (khusus produk biologi bets analisis dari minimal 3 bets berurutan skala pilot/produksi)
10. Laporan stabilitas obat dan komitmen stabilitas obat jika laporan stabilitas obat belum lengkap
11. Data uji ekivalensi (in vitro/in vivo) (jika perlu)
12. Khusus produk biologi dilengkapi dengan dokumen mutu zat aktif lengkap kecuali bagian S.1
13. Perubahan proses pembuatan zat aktif atau  Tidak termasuk zat aktif produk biologi
14. Uraian sintesa zat aktif
15. Perbandingan data www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN bahan awal/ produk antara zat aktif  Tidak termasuk zat aktif yang dipersyaratkan uji BE (misal : pellet sustained release)  Tidak menggunakan bahan baku yang bersumber manusia/hewan dimana memerlukan data keamanan viral  Uji stabilitas sudah dilakukan sesuai protokol dengan minimal 2 bets skala pilot atau skala produksi dengan data minimal 6 bulan memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi analisis bets zat aktif (2 skala pilot/produksi) dari proses pembuatan lama dan baru 3. Laporan stabilitas zat aktif dengan proses pembuatan baru 4. Perbandingan data analisis bets dari 2 bets obat (skala pilot/produksi) antara zat aktif dengan proses pembuatan lama dan baru 5. Laporan stabilitas obat dan komitmen stabilitas obat jika laporan stabilitas obat belum lengkap 3. Perubahan spesifikasi IPC dalam proses pembuatan zat aktif.

• Khusus produk biologi - Untuk perubahan apapun terhadap spesifikasi IPC dalam proses pembuatan zat aktif.
• Spesifikasi zat aktif dan obat tidak berubah.

1. Justifikasi perubahan disertai data ilmiah dan/atau historis untuk mendukung perubahan yang diajukan.
2. Perbandingan spesifikasi IPC antara yang sudah disetujui dan yang diajukan dengan perubahan yang diberi tanda.
3. Analisis bets untuk semua uji dalam IPC yang diajukan minimal 3 bets.
4. Perubahan spesifikasi zat aktif non farmakope  Uji stabilitas sudah dilakukan sesuai protokol dengan minimal 2 bets skala pilot atau skala produksi dengan data minimal 6 bulan memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi
5. Spesifikasi zat aktif yang baru
6. Metode analisis zat aktif
7. Laporan validasi metode analisis zat aktif
8. Data analisis bets zat aktif untuk seluruh pengujian pada spesifikasi baru (2 skala pilot/produksi)
9. Laporan stabilitas obat dan komitmen stabilitas obat jika laporan stabilitas obat belum lengkap www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN 5. Perubahan spesifikasi release dan shelf-life zat aktif.

• Khusus produk biologi - Untuk perubahan apapun terhadap spesifikasi release dan shelf life zat aktif.
• Spesifikasi obat tidak berubah.

1. Justifikasi perubahan disertai data ilmiah dan/atau historis untuk mendukung perubahan yang diajukan.
2. Perbandingan spesifikasi release dan/atau shelf-life, antara yang sudah disetujui dan yang diajukan dengan perubahan yang diberi tanda.
3. Analisis bets zat aktif untuk semua uji dalam spesifikasi yang diajukan (minimal 3 bets).
4. Untuk setiap perubahan pada stability-indicating parameter dalam spesifikasi:

• Hasil studi stabilitas yang sesuai minimal 3 bets zat aktif produksi yang diuji sesuai spesifikasi yang diajukan sesuai pedoman stabilitas yang relevan DAN - Surat pernyataan akan melanjutkan studi stabilitas sampai shelf life yang disetujui, bila perlu, dan melaporkan ke Badan POM bila ada hasil uji yang tidak memenuhi syarat (dengan rencana aksi) dan bila diperlukan.

6. Penggantian Master Cell/Seed Bank  Khusus produk biologi  Untuk pembuatan master cell/seed bank baru yang berasal dari original or pre- approved master
7. Sumber, riwayat dan jumlah pasase dari master cell/seed baru dengan dokumentasi semua raw material yang berasal dari hewan atau manusia www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN cell/seed bank or working cell/seed bank dengan cara subkloning.  Tidak terkait dengan perubahan apapun pada host cell line. yang digunakan dalam keseluruhan riwayat kultur. 2. Hasil semua uji identitas, termasuk karakteristik sitogenetik yang dapat digunakan untuk mengidentifikasi sel. 3. Hasil semua uji adventitious agent yang ada terhadap donor dan master cell baru; 4. Karakteristik pertumbuhan dan ekspresi bila substrat sel digunakan untuk memproduksi protein rekombinan. Termasuk evaluasi copy number dan stabilitas asam nukleat yang diintroduksi serta kuantitas dan kualitas express protein sampai pada tingkat pasase yang melebihi waktu siklus produksi yang diantisipasi. 5. Stabilitas sel yang tervalidasi saat penyimpanan beku dan kondisi penyimpanan menggunakan data cell recovery atau viability. 6. Untuk viral master seed, semua dokumen terkait semua manipulasi terhadap fenotipe virus misalnya atenuasi virulensi atau genetic re-assortment atau rekombinan. Termasuk penetapan sekuen asam nukleat dan sumber bahan awal bersumber biologi. 7. Data uji sterilitas, mikoplasma, adventitious virus (bila diperlukan) 8. Komparabilitas zat aktif yang disetujui dan yang diajukan dalam hal karakterisasi www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN fisikokimia, aktivitas biologi dan profil impurity. 9. Data analisis bets (dalam tabel) minimal 3 bets zat aktif yang berasal dari cell/seed bank baru dan lama. 10. Hasil studi stabilitas yang sesuai minimal 3 bets yang diproduksi menggunakan cell/seed bank baru sesuai pedoman stabilitas yang relevan; dan Surat pernyataan akan melanjutkan studi stabilitas sampai shelf life yang disetujui, bila perlu, dan melaporkan ke Badan POM bila ada hasil uji yang tidak memenuhi syarat (dengan rencana aksi) atau bila diminta oleh Badan POM. 7. Perubahan zat tambahan pada zat aktif produk biologi

1. Untuk setiap perubahan kualitatif atau kuantitatif zat tambahan pada zat aktif.
2. Perubahan zat tambahan tidak mempengaruhi metode uji spesifikasi pelulusan dan masa edar obat jadi.
3. Formula bets dan spesifikasi obat jadi tidak berubah.
4. Justifikasi perubahan, diberikan berupa pengembangan farmasetik yang sesuai (termasuk aspek stabilitas dan pengawetan dengan antimikroba bila sesuai).
5. Uraian dan flowchart proses pembuatan zat aktif.
6. Spesifikasi zat tambahan lama dan baru.
7. CoA zat tambahan baru.
8. Sandingan spesifikasi zat aktif lama dan baru.
9. Informasi yang menujukkan komparabilitas zat tambahan antara yang disetujui dan yang diajukan dalam hal karakterisasi fisiko- kimia dan profil www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN impurity. 7. Stabilitas zat aktif dengan zat tambahan baru. 8. Untuk zat tambahan yang berisiko TSE, bila perlu:

• Certificate of Suitability untuk zat tambahan - Bukti terdokumentasi yang menunjukkan bahwa risiko TSE zat tambahan telah dievaluasi.

9. Spesifikasi release dan shelf-life obat.
10. Data analisis bets komparatif (dalam bentuk tabel) minimal 3 bets obat yang diproduksi menggunakan zat aktif dengan zat tambahan yang baru dan yang diajukan.
11. Hasil studi stabilitas minimal 3 bets obat yang diproduksi menggunakan zat aktif dengan zat tambahan yang baru sesuai pedoman stabilitas yang relevan dan surat pernyataan melanjutkan studi stabilitas sampai shelf life (bila diperlukan) dan melaporkan ke Badan POM bila ada hasil yang tidak memenuhi syarat (dengan rencana aksi) atau bila diminta.
12. Perubahan prosedur pengujian IPC dalam proses pembuatan zat aktif - Khusus produk biologi - Untuk setiap perubahan prosedur pengujian untuk release atau uji stabilitas obat.

• Spesifikasi zat aktif tidak berubah -

1. Uraian metode uji yang diajukan
2. Laporan studi validasi prosedur pengujian yang diajukan
3. Hasil uji komparatif prosedur uji antara yang disetujui dan yang diajukan. www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN 9. Perubahan prosedur pengujian zat aktif untuk release/studi stabilitas - Khusus produk biologi - Untuk setiap perubahan prosedur pengujian untuk release atau uji stabilitas zat aktif.

• Spesifikasi zat aktif tidak berubah

1. Uraian metode uji yang diajukan
2. Laporan studi validasi prosedur pengujian yang diajukan
3. Hasil uji komparatif prosedur uji antara yang disetujui dan yang diajukan.
4. Perubahan prosedur pengujian zat tambahan pada zat aktif - Khusus produk biologi - Untuk setiap perubahan prosedur pengujian zat tambahan pada zat aktif.

• Spesifikasi zat aktif dan obat tidak berubah

1. Uraian metode uji yang diajukan
2. Laporan studi validasi prosedur pengujian yang diajukan
3. Hasil uji komparatif prosedur uji antara yang disetujui dan yang diajukan.
4. Spesifikasi zat tambahan
5. Perubahan sistem kemasan zat aktif  Khusus produk biologi Untuk setiap perubahan, termasuk tipe kemasan, komposisi kualitatif dan kuantitatif, bentuk dan dimensi sistem kemasan yang bersentuhan langsung dengan zat aktif.  Untuk setiap perubahan yang tidak termasuk kategori Perubahan Minor.
6. Informasi bahan konstruksi dan fitur desain sistem kemasan yang diajukan.
7. Laporan studi kompatibilitas, leaching materials, leak test, dll. untuk menunjukkan kesesuaian penggunaan sistem kemasan yang diajukan.
8. Laporan validasi proses produksi menggunakan sistem kemasan yang diajukan (bila perlu).
9. Spesifikasi release dan shelf-life zat aktif.
10. Hasil studi stabilitas yang sesuai minimal 3 bets zat aktif yang diproduksi menggunakan sistem kemasan yang diajukan sesuai dengan studi stabilitas yang relevan dan surat pernyataan akan melanjutkan studi stabilitas sampai shelf life, bila perlu, dan www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN melaporkan ke Badan POM bila ada hasil uji yang tidak memenuhi syarat (dengan rencana aksi) atau bila diminta. 12. Penambahan/update/per ubahan pada Plasma Master File  Variasi dilakukan terhadap produk darah yang telah terdaftar.  Perubahan memiliki pengaruh potensial pada mutu dan keamanan produk.

1. Sertifikat GMP fasilitas pengumpulan dan pemprosesan plasma dan/atau surat pernyataaan GMP compliance dari fasilias pengumpulan dan pemrosesan plasma dalam kasus update/perubahan sumber plasma.
2. Spesifikasi pelulusan dan masa edar zat aktif
3. Spesifikasi pelulusan dan masa edar obat jadi.
4. Data analisis bets komparatif (dalam bentuk tabel) minimal 3 bets yang diproduksi menggunakan sumber plasma yang disetujui dan sumber plasma baru.
5. Hasil studi stabilitas yang sesuai minimal 3 bets yang diproduksi menggunakan sumber PMF baru dan/atau sumber plasma baru, sesuai pedoman stabilitas yang relevan.
6. Laporan Adventitious Agents Safety Evaluation, bila diperlukan.
7. Expert statement yang menyebutkan garis besar perubahan yang dilakukan terhadap PMF baru atau dokumen yang berisi evaluasi terhadap pengaruh potensial perubahan PMF terhadap obat jadi, termasuk penilaian risiko spesifik.
8. Untuk PMF www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN baru/berubah, harus disertai: a. PMF baru/versi baru b. spesifikasi plasma dan data analisis bets plasma pool c. Surat resertifikasi tahunan EMA, dan bila ada laporan hasil assessment resertifikasi. d. Letter of Access yang dikeluarkan oleh PMF holder ke Pemilik produk dan e. informasi pada bagian S.2.3 yang mencakup: Sumber dan pengumpulan plasma Karakteristik donasi Data epidemiologi mengenai blood transmissible infections Kriteria seleksi/eksklusi Mutu dan keamanan plasma Kondisi penyimpanan dan transport plasma Spesifikasi plasma dan data analisis bets plasma pool E. Perubahan terkait mutu obat jadi

1. Peningkatan ukuran bets obat lebih dari 10 kali  Tidak termasuk produk biologi  Harus melaporkan setiap perubahan cara pembuatan dan/atau pengawasan in- proses.  Formula dan spesifikasi (pelulusan dan masa edar) obat tidak berubah.  Uji stabilitas sudah dilakukan sesuai protokol dengan
2. Proses pembuatan dan kontrol proses
3. Formula bets
4. Flowchart proses produksi dari awal sampai pengemasan akhir
5. Hasil validasi proses pembuatan obat
6. Spesifikasi obat
7. Hasil analisis bets obat
8. Perbandingan data analisis bets antara bets produksi sebelumnya (3 bets obat skala www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN minimal 2 bets skala pilot atau skala produksi dengan data minimal 6 bulan memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi produksi) dan yang saat ini diajukan (minimum dari 2 bets obat skala produksi). 8. Laporan stabilitas obat dan komitmen stabilitas obat jika laporan stabilitas obat belum lengkap 2. Peningkatan ukuran bets obat hingga 10 kali, untuk produk steril  Tidak termasuk produk biologi  Perubahan tidak mempengaruhi spesifikasi obat; harus melaporkan setiap perubahan cara pembuatan dan/atau pengawasan in- process yang dilakukan terhadap perubahan yang terkait dengan ukuran bets misal penggunaan alat dengan besar berbeda  Hasil validasi proses sesuai bets sebelumnya yang telah disetujui  Perubahan tidak mempengaruhi reprodusibilitas dan/atau konsistensi obat  Uji stabilitas sudah dilakukan sesuai protokol dengan minimal 2 bets skala pilot atau skala produksi dengan data minimal 6 bulan memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi

1. Proses pembuatan dan kontrol proses
2. Formula bets
3. Flowchart proses produksi dari awal sampai pengemasan akhir
4. Hasil validasi proses pembuatan obat dan hasil validasi proses sterilisasi
5. Spesifikasi obat
6. Hasil analisis bets obat
7. Perbandingan data analisis bets dari minimal 2 bets obat skala produksi yang lama dan baru
8. Laporan stabilitas obat dari skala produksi yang baru dan komitmen stabilitas obat jika laporan stabilitas obat belum lengkap
9. Penurunan ukuran bets obat hingga 10 kali, untuk produk steril  Tidak termasuk produk biologi  Perubahan tidak mempengaruhi spesifikasi obat; harus melaporkan setiap perubahan cara pembuatan dan/atau pengawasan in-
10. Proses pembuatan dan kontrol proses
11. Formula bets
12. Flowchart proses produksi dari awal sampai pengemasan akhir
13. Laporan hasil validasi proses pembuatan obat www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN process yang dilakukan terhadap perubahan yang terkait dengan ukuran bets misal penggunaan alat dengan besar berbeda  Hasil validasi proses sesuai bets sebelumnya yang telah disetujui  Perubahan tidak mempengaruhi reprodusibilitas dan/atau konsistensi obat  Perubahan bukan karena pengaruh pada proses pembuatan obat atau masalah stabilitas  Uji stabilitas sudah dilakukan sesuai protokol dengan minimal 2 bets skala pilot atau skala produksi dengan data minimal 6 bulan memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi 5. Spesifikasi obat 6. Hasil analisis bets obat 7. Perbandingan data analisis bets dari minimal 2 bets obat skala produksi yang lama dan baru 8. Laporan stabilitas obat dari skala produksi yang baru dan komitmen stabilitas obat jika laporan stabilitas obat belum lengkap 4. Perubahan ukuran bets obat  Khusus produk biologi.  Tidak ada perubahan spesifikasi pelulusan dan masa edar obat jadi  Tidak ada perubahan metode pembuatan obat jadi  Tidak ada perubahan komposisi obat

1. Deskripsi dan komposisi
2. Formula bets
3. Proses produksi
4. Flowchart proses produksi dari awal sampai pengemasan akhir
5. Laporan hasil validasi proses pembuatan obat
6. Spesifikasi obat (pelulusan dan masa edar)
7. Perbandingan analisis bets obat jadi antara skala produksi yang telah disetujui dengan minimal 1 bets skala produksi yang diajukan.
8. Komitmen untuk menyerahkan data www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN analisis bets untuk 2 bets obat skala produksi berikutnya. 9. Data stabilitas obat dan/atau komitmen stabilitas 5. Perubahan berat penyalut tablet atau berat cangkang kapsul sediaan gastro-resistant, modifikasinya atau sediaan lepas lambat  Tidak termasuk produk biologi  Formula obat (kualitatif) tidak berubah  Komposisi penyalut dan cangkang kapsul tidak berubah  Profil disolusi obat tidak berubah untuk bentuk sediaan padat (bila diperlukan)  Spesifikasi (pelulusan dan masa edar) obat tidak berubah kecuali berat penyalut  Uji stabilitas sudah dilakukan sesuai protokol dengan minimal 2 bets skala pilot atau skala produksi dengan data minimal 6 bulan memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi

1. Formula bets
2. Hasil analisis bets obat
3. Perbandingan data analisis bets obat dari minimal 2 bets obat (skala pilot/produksi) dari penyalut tablet atau cangkang kapsul yang lama dan baru
4. Data uji disolusi terbanding dari minimal 2 bets skala pilot obat dengan formula baru dan 2 bets skala produksi obat jadi dengan formula lama
5. Hasil analisis bets obat
6. Laporan stabilitas obat 2 bets skala pilot obat dengan formula baru dan komitmen stabilitas obat jika laporan stabilitas obat belum lengkap
7. Data uji ekivalensi (in vitro/ in vivo) jika perlu
8. Justifikasi tidak melakukan uji BE baru
9. Perubahan kuantitatif dan/atau kualitatif zat tambahan  Tidak termasuk Produk Biologi  Tidak untuk perubahan yang memerlukan data uji klinik (khasiat dan keamanan)  Uji stabilitas sudah dilakukan sesuai protokol dengan minimal 2 bets skala pilot atau skala produksi dengan data minimal 6 bulan memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi
10. Pemerian dan formula
11. Pengembangan farmasetika
12. Baku pembanding
13. Formula bets
14. Flowchart proses produksi dari awal sampai pengemasan akhir
15. Laporan hasil validasi proses pembuatan obat
16. Kontrol terhadap zat tambahan
17. Spesifikasi obat
18. Prosedur analisis obat
19. Laporan hasil validasi metode analisis obat www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN 11. Hasil analisis bets obat 12. Perbandingan data analisis bets obat dari minimal dua bets (skala pilot/produksi) dari formula lama dan baru 13. Data uji disolusi terbanding formula lama dan baru jika dipersyaratkan uji BE 14. Hasil uji keseragaman kadar (untuk scoring atau break-line) 15. Laporan stabilitas obat dan komitmen stabilitas obat jika laporan stabilitas obat belum lengkap 16. Data uji ekivalensi (in vitro/ in vivo) jika perlu 17. Justifikasi tidak melakukan uji BE 7. Perubahan zat tambahan produk biologi  Untuk setiap perubahan kualitatif atau kuantitatif formulasi zat tambahan pada obat jadi  Perubahan zat tambahan tidak mempengaruhi metode uji spesifikasi pelulusan dan masa edar obat jadi.

1. Sandingan formula bets dan per unit dosis obat yang disetujui dan diajukan
2. Justifikasi perubahan harus diberikan berupa pengembangan farmasetik yang sesuai (termasuk aspek stabilitas dan pengawetan dengan antimikroba bila sesuai)
3. Informasi yang menujukkan komparabilitas zat tambahan antara yang disetujui dan yang diajukan dalam hal karakterisasi fisiko- kimia dan profil impurity.
4. Untuk zat tambahan yang berisiko TSE, bila perlu, :

• Certificate of Suitability untuk zat tambahan - Bukti www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN terdokumentasi yang menunjukkan bahwa risiko TSE zat tambahan telah dievaluasi. 5. Sandingan spesifikasi release dan shelf-life obat yang disetujui dan yang diajukan. 6. Perbandingan data analisis bets (dalam bentuk tabel) minimal 3 bets obat yang diproduksi sesuai formulasi yang disetujui dan yang diajukan. 7. Hasil studi stabilitas minimal 3 bets obat yang diproduksi dengan formula yang diajukan sesuai pedoman stabilitas yang relevan dan surat pernyataan melanjutkan studi stabilitas sampai shelf life, bila diperlukan, dan melaporkan ke Badan POM bila ada hasil yang tidak memenuhi syarat (dengan rencana aksi) atau bila diminta. 8. Perubahan proses produksi obat yang dapat mempengaruhi stabilitas  Tidak termasuk produk biologi  Tidak mempengaruhi efikasi keamanan produk  Validasi proses / konsistensi produksi sudah dilakukan  Formula dan spesifikasi (pelulusan dan masa edar) obat tidak berubah  Uji stabilitas sudah dilakukan sesuai protokol dengan minimal 2 bets skala pilot atau skala

1. Pengembangan farmasetika
2. Proses pembuatan dan kontrol proses
3. Flowchart proses produksi dari awal sampai pengemasan akhir
4. Laporan hasil validasi proses pembuatan obat
5. Hasil analisis bets obat
6. Perbandingan data analisis bets antara proses produksi sebelumnya (3 bets obat skala produksi) dan yang saat ini www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN produksi dengan data minimal 6 bulan memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi diajukan (minimum dari 2 bets obat skala produksi atau 1 bets obat skala produksi dan 2 bets obat skala pilot). 7. Laporan stabilitas obat dari 2 bets obat skala produksi atau 1 bets obat skala produksi dan 2 bets obat skala pilot dan komitmen stabilitas obat jika laporan stabilitas obat belum lengkap 9. Perubahan proses pembuatan obat jadi di produsen obat jadi yang sama  Khusus produk biologi  Untuk perubahan apapun dalam proses pembuatan dan/atau perubahan skala produksi pada setiap tahap proses pembuatan obat jadi.  Untuk perubahan apapun yang tidak terdapat dalam Variasi Minor

1. Ringkasan laporan dan studi validasi proses pembuatan yang diajukan.
2. Spesifikasi pelulusan dan masa edar obat.
3. Data analisis bets komparatif (dalam bentuk tabel) mrngunakan minimal 3 bets obat yang diproduksi menggunakan proses yang disetujui dan yang diajukan.
4. Laporan studi stabilitas minimal 3 bets obat yang diproduksi menggunakan proses yang diajukan sesuai pedoman stabilitas yang relevan dan surat pernyataan akan melanjutkan studi stabilitas sampai shelf life, bila diperlukan, dan melaporkan ke Badan POM bila ada hasil uji yang tidak memenuhi syarat (dengan rencana aksi) atau bila diminta.
5. Surat berisi pernyataan bahwa: a. tidak ada perubahan dalam hal profil impurity kualitatif dan kuantitatif atau sifat fisikokimia; b. Perubahan tidak www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN memberikan perubahan negatif pada reprodusibilitas proses. c. Perubahan yang dilakukan bukan akibat dari kejadian yang tidak diharapkan ketika produksi atau karena masalah stabilitas. d. Spesifikasi obat jadi tidak berubah. 10. Perubahan tempat sebagian atau keseluruhan tahapan produksi obat  Tidak termasuk produk biologi  Hasil inspeksi CPOB 2 (dua) tahun terakhir memuaskan  Tidak ada perubahan formula, sumber bahan baku zat aktif dan zat tambahan, proses produksi, spesifikasi obat, dan spesifikasi bahan kemasan  Validasi proses pembuatan obat sudah dilakukan sesuai protokol dari 3 bets obat skala produksi, atau minimum 1 bets obat skala pilot dan komitmen validasi proses 3 bets produksi pertama dengan prediksi waktu penyerahannya  Transfer metode analisis dari tempat lama ke tempat baru sudah memenuhi syarat.  Uji stabilitas sudah dilakukan sesuai protokol dengan minimal 2 bets skala pilot atau skala produksi dengan data minimal 6 bulan memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi

1. Informasi produk (jika perlu)
2. Penandaan pada kemasan (jika perlu)
3. Proses pembuatan dan kontrol proses
4. Flowchart proses produksi dari awal sampai pengemasan akhir
5. Laporan hasil validasi proses pembuatan obat pada tempat baru
6. Laporan hasil validasi/verifikasi metode analisis yang merupakan transfer metode dari tempat lama ke tempat baru
7. Hasil analisis bets obat
8. Perbandingan Data analisis bets antara tempat produksi sebelumnya (3 bets obat skala produksi) dan yang saat ini diajukan (minimum dari 2 bets obat skala produksi atau 1 bets obat skala produksi dan 2 bets obat skala pilot).
9. Perbandingan data profil disolusi antara obat dari tempat produksi lama dan baru (jika perlu)
10. Laporan stabilitas obat dan komitmen stabilitas obat jika laporan stabilitas obat belum lengkap www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN 11. Data uji ekivalensi (in vitro/in vivo) jika perlu 11. Perubahan tempat pengemasan primer obat  Tidak untuk produk steril  Hasil inspeksi CPOB 2 (dua) tahun terakhir memuaskan  Tidak ada perubahan formula, sumber bahan baku zat aktif dan zat tambahan, proses produksi, spesifikasi obat, dan spesifikasi bahan kemasan  Validasi proses pengemasan primer obat sudah dilakukan sesuai protokol dari 3 bets obat skala produksi, atau minimum 1 bets obat skala pilot dan komitmen validasi proses 3 bets produksi pertama dengan prediksi waktu penyerahannya  Uji stabilitas sudah dilakukan sesuai protokol dengan minimal 2 bets skala pilot atau skala produksi dengan data minimal 6 bulan memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi

1. Informasi produk (jika perlu)
2. Penandaan pada kemasan (jika perlu)
3. Flowchart proses produksi dari awal sampai pengemasan akhir dan informasi lokasi tiap tahap produksi sampai pengemasan akhir
4. Laporan hasil validasi proses pengemasan primer di tempat baru
5. Hasil analisis bets obat
6. Perbandingan data analisis bets antara tempat produksi sebelumnya (3 bets obat skala produksi) dan yang saat ini diajukan (minimum dari 2 bets obat skala produksi atau 1 bets obat skala produksi dan 2 bets obat skala pilot).
7. Laporan stabilitas obat dan komitmen stabilitas obat jika laporan stabilitas obat belum lengkap
8. Perubahan spesifikasi obat non Farmakope  Metode analisis obat tidak berubah  Uji stabilitas sudah dilakukan sesuai protokol dengan minimal 2 bets skala pilot atau skala produksi dengan data minimal 6 bulan memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi
9. Spesifikasi obat yang baru
10. Data analisis bets obat untuk seluruh pengujian pada spesifikasi baru (2 skala pilot/produksi)
11. Laporan stabilitas obat dan komitmen stabilitas obat jika laporan stabilitas obat belum lengkap www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN 13. Perubahan bentuk dan/atau dimensi kemasan primer (untuk sediaan steril)  Tidak ada perubahan spesifikasi bahan kemasan primer  Bukan merupakan bagian penting dari bahan kemasan yang mempengaruhi distribusi, penggunaan, keamanan, atau stabilitas obat  Khusus untuk obat dengan metode sterilisasi akhir: Validasi proses pembuatan obat sudah dilakukan sesuai protokol dari 3 bets obat skala produksi, atau minimum 1 bets obat skala pilot dan komitmen validasi proses 3 bets produksi pertama dengan prediksi waktu penyerahannya  Untuk perubahan “head space” atau perubahan “surface/volume ratio” :  Uji stabilitas sudah dilakukan sesuai protokol dengan minimal 2 bets skala pilot atau skala produksi dengan data minimal 6 bulan memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi

1. Contoh kemasan primer dalam bentuk foto atau gambar sesuai aslinya (mock up/dummy)
2. Spesifikasi dan metode pengujian bahan kemasan
3. Laporan hasil validasi proses pembuatan obat untuk obat dengan proses sterilisasi akhir
4. Laporan stabilitas obat dan komitmen stabilitas obat jika laporan stabilitas obat belum lengkap
5. Perubahan spesifikasi release dan shelf-life obat.

• Khusus produk biologi.
• Untuk perubahan apapun terhadap spesifikasi release dan shelf life obat.

1. Justifikasi perubahan disertai data ilmiah dan/atau historis untuk mendukung perubahan yang diajukan.
2. Perbandingan spesifikasi release dan/atau shelf life obat, antara yang sudah disetujui dan www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN yang diajukan dengan perubahan yang diberi tanda. 3. Analisis bets obat untuk semua uji dalam spesifikasi yang diajukan (minimal 3 bets). 4. Untuk setiap perubahan pada stability-indicating parameter dalam spesifikasi:

• Hasil studi stabilitas yang sesuai minimal 3 bets obat yang diuji sesuai spesifikasi yang diajukan sesuai pedoman stabilitas yang relevan DAN - surat pernyataan akan melanjutkan studi stabilitas sampai shelf life yang disetujui, bila perlu, dan melaporkan ke Badan POM bila ada hasil uji yang tidak memenuhi syarat (dengan rencana aksi) dan bila diperlukan.

15. Perubahan spesifikasi IPC dalam proses pembuatan obat. Untuk perubahan apapun terhadap spesifikasi IPC dalam proses pembuatan produk biologi.
16. Justifikasi perubahan disertai data ilmiah dan/atau historis untuk mendukung perubahan yang diajukan.
17. Perbandingan spesifikasi IPC antara yang sudah disetujui dan yang diajukan dengan perubahan yang diberi tanda.
18. Analisis bets untuk semua uji dalam IPC yang diajukan minimal 3 bets.
19. Perubahan prosedur pengujian zat tambahan pada obat - Khusus produk biologi - Untuk setiap perubahan prosedur pengujian zat tambahan pada zat aktif.

• Spesifikasi zat aktif dan obat tidak berubah

1. Uraian metode uji yang diajukan
2. Laporan studi validasi prosedur pengujian yang diajukan
3. Hasil uji komparatif prosedur uji antara www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN yang disetujui dan yang diajukan. 4. Spesifikasi zat tambahan 17. Perubahan prosedur pengujian IPC dalam proses pembuatan obat - Khusus produk biologi - Untuk setiap perubahan prosedur pengujian untuk release atau uji stabilitas obat.

• Spesifikasi zat aktif dan obat tidak berubah

1. Uraian metode uji yang diajukan
2. Laporan studi validasi prosedur pengujian yang diajukan
3. Hasil uji komparatif prosedur uji antara yang disetujui dan yang diajukan.
4. Perubahan prosedur pengujian obat untuk release/studi stabilitas - Khusus produk biologi - Untuk setiap perubahan prosedur pengujian untuk release atau uji stabilitas obat.

• Spesifikasi zat aktif dan obat tidak berubah

1. Uraian metode uji yang diajukan
2. Laporan studi validasi prosedur pengujian yang diajukan
3. Hasil uji komparatif prosedur uji antara yang disetujui dan yang diajukan.
4. Perubahan sistem kemasan obat  Khusus produk biologi Untuk setiap perubahan, termasuk tipe kemasan, komposisi kualitatif dan kuantitatif, bentuk dan dimensi sistem kemasan yang bersentuhan langsung dengan obat jadi.  Untuk setiap perubahan yang tidak termasuk kategori Perubahan Minor.
5. Informasi bahan konstruksi dan fitur desain sistem kemasan yang diajukan.
6. Laporan studi kompatibilitas, leaching materials, leak test, dll. untuk menunjukkan kesesuaian penggunaan sistem kemasan yang diajukan.
7. Laporan validasi proses produksi menggunakan sistem kemasan yang diajukan (bila perlu).
8. Spesifikasi release dan shelf-life obat.
9. Hasil studi stabilitas yang sesuai minimal 3 bets obat yang diproduksi menggunakan sistem kemasan yang diajukan sesuai dengan studi stabilitas yang relevan dan surat pernyataan akan www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN melanjutkan studi stabilitas sampai shelf life, bila perlu, dan melaporkan ke Badan POM bila ada hasil uji yang tidak memenuhi syarat (dengan rencana aksi) atau bila diminta. 20. Perubahan sistem kemasan diluen  Khusus produk biologi.Untuk setiap perubahan, termasuk tipe kemasan, komposisi kualitatif dan kuantitatif, bentuk dan dimensi sistem kemasan yang bersentuhan langsung dengan diluen yang digunakan untuk rekonstitusi.  Untuk setiap perubahan yang tidak termasuk kategori Perubahan Minor.

1. Informasi bahan konstruksi dan fitur desain sistem kemasan yang diajukan.
2. Laporan studi kompatibilitas, leaching materials, leak test, dll. untuk menunjukkan kesesuaian penggunaan sistem kemasan yang diajukan.
3. Laporan validasi proses produksi menggunakan sistem kemasan yang diajukan (bila perlu).
4. Spesifikasi release dan shelf-life diluen.
5. Hasil studi stabilitas yang sesuai minimal 3 bets diluen yang diproduksi menggunakan sistem kemasan yang diajukan sesuai dengan studi stabilitas yang relevan II. KATEGORI 5 : REGISTRASI VARIASI MINOR YANG MEMERLUKAN PERSETUJUAN (VaMi-B) No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN A. Perubahan terkait infomasi produk dan/atau penandaan
6. Perubahan informasi produk  Khusus obat copy  Informasi produk (klim yang diajukan) harus sesuai dengan yang sudah disetujui di INDONESIA
7. Informasi produk
8. Penandaan pada kemasan (jika perlu)
9. Dokumen penunjang perubahan informasi produk yang diajukan www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN 2. Perubahan nama pendaftar / industri farmasi/ pemberi lisensi/ industri farmasi sebagai sumber impor obat  Pemegang izin edar tidak berubah  Lokasi pendaftar / industri farmasi/ pemberi lisensi obat tidak berubah

1. Surat keterangan berubah nama
2. Informasi produk
3. Penandaan pada kemasan
4. Perubahan nama dagang obat  Nama obat sesuai dengan ketentuan yang berlaku  Informasi produk, penandaan dan desain kemasan tidak berubah
5. Informasi produk
6. Penandaan kemasan primer dan sekunder
7. Perubahan informasi produk dan/atau penandaan berdasarkan keputusan pemerintah Informasi produk dan/atau penandaan sesuai keputusan pemerintah
8. Informasi produk (jika perlu)
9. Penandaan kemasan primer dan sekunder (jika perlu )
10. Penambahan besar kemasan  Klim informasi produk tidak berubah  Spesifikasi kemasan tidak berubah
11. Informasi produk
12. Penandaan kemasan sekunder
13. Penambahan informasi produk dalam bahasa Inggris/INDONESIA Informasi produk sesuai dengan yang disetujui terakhir
14. Informasi produk
15. Penandaan pada kemasan (jika perlu)
16. Pengetatan klim yang berkaitan dengan keamanan
17. Informasi produk
18. Justifikasi dan/atau dokumen penunjang lainnya sesuai perubahan yang diajukan
19. Laporan keamanan Pasca Pemasaran (jika perlu)
20. Referensi lain B. Perubahan terkait mutu zat aktif
21. Perubahan Working Cell/Seed Bank Pembuatan working cell/seed bank baru menggunakan master cell/seed bank yang sudah disetujui dan menggunakan SOP yang sudah disetujui.
22. Ringkasan komparatif jumlah, viabilitas dan sterilitas dan assay fungsional working cell/seed bank cell yang disetujui dan yang diajukan,
23. Data analisis bets komparatif (dalam bentuk tabel) minimal tiga bets zat aktif yang berasal dari cell/seed www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN bank baru dan yang diajukan. 3. Pernyataan bahwa spesifikasi pelulusan dan masa edar obat jadi tidak berubah. 4. Surat resmi berisi komitmen untuk: a. melakukan studi stabilitas yang sesuai menggunakan minimal 3 bets obat jadi (skala pilot atau produksi) sesuai dengan pedoman stabilitas yang relevan.DAN b. menyediakan data ke Badan POM bila terdapat hasil uji yang tidak memenuhi syarat (dengan rencana aksi) atau bila diminta 2. Perubahan strain vaksin influenza seasonal  Untuk perubahan strain influenza untuk formulasi vaksin influenza sesuai WHO Recommendations for Influenza Vaccine Composition dapat dipercepat. (catatan: perubahan tambahan selain perubahan strain akan memerlukan dokumen pendukung tambahan yang dapat menambah waktu evaluasi)  Tidak ada perubahan proses produksi dan spesifikasi obat

1. Bukti rekomendasi strain dari WHO
2. Informasi produk
3. Penandaan unutk kemasan
4. Komitmen menyerahkan laporan stabilitas.
5. Perubahan minor pada proses pembuatan zat aktif  Tidak termasuk zat aktif biologi  Tidak ada perubahan kualitatif dan kuantitatif dari profil impurity/fisika kimia  Rute sintesis tetap sama (misal : senyawa antara tidak
6. Karakterisasi zat aktif
7. Uraian sintesis zat aktif
8. Hasil analisis zat aktif
9. Perbandingan data analisis bets zat aktif minimal 2 bets (skala pilot/produksi) yang diproduksi menurut www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN berubah)  Spesifikasi dan stabilitas zat aktif atau produk antara tidak berubah  Proses pembuatan zat aktif tidak menggunakan bahan baku yang bersumber manusia/hewan dimana memerlukan keamanan viral proses pembuatan zat aktif lama dan baru 5. Untuk zat aktif steril, laporan hasil validasi proses produksi (jika perlu) 4. Perubahan minor pada proses pembuatan zat aktif  Khusus produk biologi  Berlaku untuk setiap perubahan minor dalam prosedur dan/atau skala produksi pada tahap manapun produksi zat aktif.  Terkait perubahan proses yang tidak kritis, seperti perubahan prosedur harvesting dan atau pooling tanpa perubahan metode produksi, perolehan kembali, kondisi penyimpanan atau skala produksi; duplikasi fermentation strain, penambahan bioreaktor yang identik atau similar/comparable.  Tidak ada perubahan bersifat prinsip pada prosedur sterilisasi.  Tidak ada perubahan spesifikasi di luar yang sudah disetujui  Tidak ada perubahan dalam profil impurity zat aktif di luar batas yang telah disetujui.  Perubahan tidak disebabkan karena kejadian berulang yang terjadi selama proses pembuatan atau karena masalah

1. Ringkasan perubahan proses dikaitkan dengan proses yang disetujui dalam bentuk tabel.
2. Justifikasi perubahan
3. Validasi perubahan proses (bila perlu)
4. Untuk perubahan proses pembuatan zat aktif, komparabilitas zat aktif dalam hal karakterisasi fisiko- kimia, aktivitas biologi dan profil impurity.
5. Data analisis bets komparatif (dalam bentuk tabel) minimal 3 bets yang diproduksi menggunakan proses yang disetujui dan yang diajukan.
6. Studi stabilitas menggunakan minimal 3 bets zat aktif (skala pilot atau skala produksi) sesuai pedoman stabilitas yang relevan atau komitmen untuk melakukan studi stabilitas yang sesuai dan melaporkan ke Badan POM bila ada hasil uji yang tidak memenuhi syarat atau bila diminta. www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN stabilitas. 5. Perubahan metode analisis zat aktif (non- kompendial)  Tidak termasuk produk biologi  Spesifikasi zat aktif tidak berubah  Spesifikasi (pelulusan dan masa edar) obat tidak berubah

1. Metode analisis zat aktif
2. Laporan hasil validasi metode analisis yang lama dan baru
3. Laporan hasil uji kesesuaian metode analisis lama dan baru
4. Penambahan atau perubahan tempat pengujian zat aktif termasuk pengujian untuk studi stabilitas dan IPC  Khusus produk biologi  Prosedur pengujian tidak berubah.  Spesifikasi zat aktif tidak berubah.  Hasil validasi memenuhi syarat.  Transfer metode analisis telah memenuhi syarat.
5. Ringkasan studi validasi pengujian di tempat pengujian baru
6. Data hasil pengujian minimal 3 bets yang diuji di tempat yang sudah disetujui dan yang diajukan.
7. Informasi dan spesifikasi baku pembanding
8. Khusus untuk perubahan tempat uji stabilitas, laporan uji stabilitas di tempat pengujian baru
9. Perubahan periode uji ulang zat aktif  Tidak termasuk zat aktif produk biologi  Uji stabilitas dilakukan sesuai protokol dan spesifikasi masih memenuhi syarat yang disetujui sebelumnya  Perubahan bukan karena pengaruh pada proses pembuatan obat atau masalah stabilitas  Tidak ada perubahan kondisi penyimpanan zat aktif
10. Sertifikat analisis zat aktif
11. Laporan stabilitas zat aktif C. Perubahan terkait mutu obat jadi
12. Perubahan industri penanggung jawab pelulusan bets (tidak termasuk pengujian obat)  Khusus obat impor  Berlaku untuk satu mother company
13. Informasi produk
14. Penandaan pada kemasan
15. Perubahan industri  Tidak termasuk
16. Informasi produk www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN penanggung jawab pelulusan bets (termasuk pengujian obat) produk biologi  Khusus obat impor  Berlaku untuk satu mother company  Transfer metode analisis dari tempat lama ke tempat baru sudah memenuhi syarat. 2. Penandaan pada kemasan 3. Laporan hasil validasi / verifikasi metode analisis yang merupakan transfer dari tempat lama ke tempat baru. 4. Data analisis bets (minimal 2 bets obat skala pilot) di tempat pengujian yang baru dan lama 3. Peningkatan dan/atau penurunan ukuran bets obat hingga 10 kali, untuk bentuk sediaan tablet biasa dan cairan oral  Tidak termasuk produk biologi  Perubahan tidak mempengaruhi spesifikasi obat; harus melaporkan setiap perubahan cara pembuatan dan/atau pengawasan in- process yang dilakukan terhadap perubahan yang terkait dengan ukuran bets misal penggunaan alat dengan besar berbeda  Hasil validasi proses sesuai bets sebelumnya yang telah disetujui  Perubahan tidak mempengaruhi reprodusibilitas dan/atau konsistensi obat  Perubahan bukan karena pengaruh pada proses pembuatan obat atau masalah stabilitas

1. Proses pembuatan dan kontrol proses
2. Formula bets
3. Spesifikasi obat
4. Hasil analisis bets obat
5. Perbandingan data analisis bets minimal 2 bets obat (skala pilot/produksi) dari bets lama dan baru
6. Laporan stabilitas obat dari skala produksi yang baru dan komitmen stabilitas obat jika laporan stabilitas obat belum lengkap
7. Perubahan spesifikasi zat tambahan non Farmakope untuk memenuhi persyaratan Farmakope  Spesifikasi zat tambahan tidak berubah (untuk: ukuran partikel dan bentuk polimorfisme)  Spesifikasi obat tidak berubah
8. Spesifikasi dan metode pengujian zat tambahan
9. Hasil analisis zat tambahan
10. Referensi Farmakope terkait www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN 5. Perubahan produsen cangkang kapsul  Spesifikasi obat tidak berubah  Formula dan proses produksi obat tidak berubah  Uji stabilitas sudah dilakukan sesuai protokol dengan minimal 2 bets skala pilot atau skala produksi dengan data minimal 6 bulan memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi  Tidak berlaku untuk perubahan dari kapsul keras ke kapsul lunak

1. Spesifikasi cangkang kapsul
2. Sertifikat analisis cangkang kapsul
3. Informasi sumber gelatin sebagai bahan baku cangkang kapsul
4. Sertifikat bebas BSE/TSE
5. Data uji disolusi terbanding minimal 1 bets skala pilot antara obat dengan produsen cangkang kapsul yang diajukan dengan yang disetujui (jika perlu)
6. Hasil analisis bets obat.
7. Perubahan ukuran cangkang kapsul  Formula obat, spesifikasi (pelulusan dan masa edar) obat tidak berubah, (kecuali pemerian)  Material cangkang kapsul sama dengan material dari cangkang kapsul sebelumnya  Hanya untuk kapsul lepas cepat
8. Pemerian dan Formula
9. Hasil analisis bets obat
10. Perbandingan data analisis bets obat minimal 2 bets obat skala produksi dari cangkang kapsul lama dan baru
11. Spesifikasi kapsul
12. Komposisi cangkang kapsul
13. Informasi sumber gelatin sebagai bahan baku cangkang kapsul
14. Sertifikat analisis cangkang kapsul
15. Sertifikat bebas BSE/TSE
16. Data uji disolusi terbanding minimal 1 bets skala pilot antara obat dengan cangkang kapsul yang diajukan dan disetujui (jika perlu)
17. Informasi produk (jika perlu)
18. Bentuk atau Dimensi tablet gastro-resistant, tablet lepas lambat, dan scored tablet  Spesifikasi (pelulusan dan masa edar) obat tidak berubah, (kecuali dimensi)  Profil disolusi obat dimensi baru sebanding dengan obat sebelumnya (bila
19. Spesifikasi obat (termasuk gambar dan uraian dimensi yang disetujui dan diajukan)
20. Perbandingan profil disolusi baru dan lama (jika perlu)
21. Informasi produk (jika www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN dipersyaratkan dalam monografi)  Formula secara kualitatif dan kuantitatif dan berat rata-rata tidak berubah perlu) 4. Hasil analisis bets obat 5. Perbandingan data analisis bets obat minimal 2 bets obat (skala pilot/produksi) dari bentuk atau dimensi lama dan baru 6. Hasil uji keseragaman kadar (untuk scoring atau break-line tablet) 7. Jusitifikasi tidak melakukan uji BE 8. Bentuk atau Dimensi tablet lepas cepat, kapsul, supositoria atau pesari  Tidak termasuk produk biologi  Tidak berlaku untuk scored tablet  Spesifikasi (pelulusan dan masa edar) obat tidak berubah, (kecuali dimensi)  Profil disolusi obat dimensi baru sebanding dengan obat sebelumnya (bila dipersyaratkan dalam monografi)  Formula secara kualitatif dan kuantitatif dan berat rata-rata tidak berubah

1. Informasi produk (jika perlu)
2. Penandaan pada kemasan (jika perlu)
3. Spesifikasi obat (termasuk gambar dan uraian dimensi yang disetujui dan diajukan)
4. Perbandingan data profil disolusi baru dan lama (jika perlu)
5. Hasil analisis bets obat
6. Perbandingan data analisis bets obat minimal 2 bets obat skala produksi dari bentuk atau dimensi lama dan baru
7. Perubahan metode analisis obat  Tidak termasuk produk biologi  Spesifikasi (pelulusan dan masa edar) obat tidak berubah
8. Metode analisis obat
9. Laporan hasil validasi metode analisis obat yang lama dan baru
10. Laporan hasil uji kesesuaian metode analisis obat lama dan baru
11. Perubahan bentuk dan/atau dimensi kemasan primer (untuk sediaan non steril)  Klim informasi produk tidak berubah  Tidak ada perubahan spesifikasi bahan kemasan primer  Bukan merupakan bagian penting dari bahan kemasan yang mempengaruhi distribusi, penggunaan,
12. Penandaan kemasan primer, termasuk mock up
13. Spesifikasi dan metode pengujian bahan kemasan
14. Laporan stabilitas obat dan komitmen stabilitas obat jika laporan stabilitas obat www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN keamanan, atau stabilitas obat  Untuk perubahan “head space” atau perubahan “surface/volume ratio” :  Uji stabilitas sudah dilakukan sesuai protokol dengan minimal 2 bets skala pilot atau skala produksi dengan data minimal 6 bulan memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi belum lengkap 11. Perubahan besar volume sediaan nonparenteral multi dosis  Obat dengan kemasan baru konsisten dengan posologi dan lamanya pengobatan  Spesifikasi obat tidak berubah  Spesifikasi bahan kemasan tidak berubah  Klim informasi produk tidak berubah

1. Informasi produk
2. Penandaan pada kemasan primer dan sekunder
3. Justifikasi yang menyatakan bahwa besar volume sediaan yang diajukan konsisten dengan regimen dosis yang telah disetujui
4. Laporan stabilitas obat dan komitmen stabilitas obat jika data stabilitas obat belum lengkap
5. Perubahan bahan kemasan sekunder Klim informasi produk tidak berubah Spesifikasi dan prosedur analisis bahan kemasan sekunder
6. Penambahan lokasi pengujian stabilitas  Spesifikasi masa edar dan metode pengujian obat tidak berubah  Tidak termasuk produk biologi
7. Kontrol terhadap obat
8. Laporan transfer metode analisis obat
9. Spesifikasi obat
10. Baku pembanding
11. Laporan stabilitas obat di tempat pengujian lama
12. Laporan stabilitas obat di tempat pengujian baru www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN 14. Perubahan kondisi penyimpanan obat, termasuk produk yang direkonstitusi  Spesifikasi (pelulusan dan masa edar) obat tidak berubah  Uji stabilitas telah dilakukan sesuai protokol yang disetujui, dan memenuhi syarat spesifikasi  Perubahan bukan karena pengaruh pada proses pembuatan obat atau karena masalah stabilitas

1. Informasi obat
2. Penandaan kemasan
3. Spesifikasi obat
4. Laporan stabilitas obat sesuai kondisi penyimpanan obat yang diajukan
5. Perpanjangan batas kadaluarsa obat : Kemasan belum dibuka  Tidak termasuk produk biologi  Spesifikasi (pelulusan dan masa edar) obat tidak berubah  Uji stabilitas telah dilakukan sesuai protokol yang disetujui, dan memenuhi syarat spesifikasi  Perubahan bukan karena pengaruh pada proses pembuatan obat atau karena masalah stabilitas  Batas kadaluarsa tidak boleh lebih dari 5 tahun
6. Informasi produk (jika perlu)
7. Spesifikasi obat
8. Laporan stabilitas obat sesuai batas kadaluarsa yang diajukan
9. Perpanjangan batas kadaluarsa obat : Setelah kemasan dibuka atau setelah rekonstitusi  Spesifikasi (pelulusan dan masa edar) obat tidak berubah  Uji stabilitas telah dilakukan sesuai protokol yang disetujui, dan memenuhi syarat spesifikasi
10. Informasi obat
11. Spesifikasi obat
12. Laporan stabilitas obat setelah kemasan dibuka atau setelah rekonstitusi sesuai batas kadaluarsa yang diajukan
13. Perubahan minor pada proses pembuatan obat jadi  Khusus produk biologi  Berlaku untuk setiap perubahan minor dalam prosedur dan/atau skala produksi pada tahap manapun produksi obat jadi.  Terkait perubahan
14. Ringkasan perubahan proses dikaitkan dengan proses yang disetujui dalam bentuk tabel.
15. Justifikasi perubahan
16. Validasi perubahan proses (bila perlu)
17. Data analisis bets komparatif (dalam www.djpp.kemenkumham.go.id

No. JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN proses yang tidak kritis, seperti: perubahan tanpa perubahan metode produksi, kondisi penyimpanan atau skala produksi.  Peningkatan skala produksi aseptik untuk obat jadi tanpa perubahan peralatan, misalnya perubahan dalam jumlah vial yang diisi.  Tidak ada perubahan bersifat prinsip pada prosedur sterilisasi.  Tidak ada perubahan spesifikasi di luar yang sudah disetujui  Perubahan tidak disebabkan karena kejadian berulang yang terjadi selama proses pembuatan atau karena masalah stabilitas. bentuk tabel) minimal 3 bets yang diproduksi menggunakan proses yang disetujui dan yang diajukan. 5. Studi stabilitas menggunakan minimal 3 bets zat aktif (skala pilot atau skala produksi) sesuai pedoman stabilitas yang relevan atau komitmen untuk melakukan studi stabilitas yang sesuai dan melaporkan ke Badan POM bila ada hasil uji yang tidak memenuhi syarat atau bila diminta. III. KATEGORI 6 : REGISTRASI VARIASI MINOR DENGAN NOTIFIKASI (VaMi-A) No JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN A. Perubahan terkait informasi produk dan/atau penandaan

1. Perubahan atau penambahan logo (termasuk logo perusahaan)  Klim informasi produk tidak berubah  Spesifikasi kemasan tidak berubah
2. Informasi obat
3. Rancangan kemasan dengan logo baru
4. Penambahan klim efek samping dan/atau kontra indikasi pada informasi produk
5. Informasi produk
6. Justifikasi dan/atau dokumen penunjang lainnya sesuai perubahan yang diajukan www.djpp.kemenkumham.go.id

No JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN 3. Laporan Keamanan Pasca Pemasaran (jika perlu) 4. Referensi lain 3. Pengurangan tempat produksi (termasuk zat aktif, produk antara atau obat, lokasi pengemasan, tempat pelulusan bets)  Masih terdapat tempat produksi dengan fungsi/peruntukkan yang sama (termasuk zat aktif, produk antara atau obat, lokasi pengemasan, tempat pelulusan bets) yang telah disetujui  Pengurangan tempat produksi bukan karena faktor kritis terkait proses produksi Sertifikat ijin edar obat (asli) atau surat persetujuan sesuai perubahan terkait 4. Perubahan nama zat aktif  Zat aktif tidak berubah  Nama baru zat aktif harus sesuai dengan INN/Farmakope

1. Informasi produk
2. Penandaan kemasan primer dan sekunder
3. Bukti perubahan nama zat aktif (Farmakope/Referensi lain)
4. Perubahan pada bagian dari kemasan primer yang tidak kontak dengan obat (seperti warna flip-off caps, warna ring pada ampul, perubahan pada pelindung jarum (digunakan plastik yang berbeda))  Bukan merupakan bagian penting dari bahan kemasan yang mempengaruhi distribusi, penggunaan, keamanan, atau stabilitas obat  Spesifikasi bahan kemasan primer yang kontak dengan obat tidak berubah Spesifikasi dan metode pengujian bahan kemasan
5. Penghilangan bahasa asing dari penandaan obat Klim informasi produk tidak berubah Penandaan kemasan primer dan sekunder
6. Perubahan bentuk dan/atau dimensi kemasan  Tidak untuk sediaan steril  Tidak ada perubahan spesifikasi bahan kemasan kecuali bentuk dan/atau dimensi  Tidak untuk
7. Penandaan kemasan, termasuk mock up
8. Spesifikasi bahan kemasan www.djpp.kemenkumham.go.id

No JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN penambahan besar “head space” atau “surface/volume ratio”  Klim informasi produk tidak berubah 8. Perubahan desain kemasan  Klim informasi produk dan klim penandaan tidak berubah  Hanya berlaku untuk perubahan letak teks dan gambar, warna, dan garis  Tidak termasuk perubahan gambar  Tidak mengandung kalimat/informasi yang bersifat promotif

1. Penandaan kemasan
2. Perubahan alamat (redaksional) pendaftar/industri farmasi/pemberi lisensi Lokasi pendaftar/industri farmasi/pemberi lisensi tidak berubah.
3. Surat keterangan berubah alamat
4. Informasi produk (jika perlu)
5. Penandaan kemasan primer dan sekunder (jika perlu)
6. Perubahan sistem penomoran bets
7. Penjelasan sistem penomoran bets yang baru
8. Informasi waktu dimulainya sistem penomoran bets yang baru B. Perubahan terkait mutu zat aktif
9. Perubahan nama dan/atau alamat produsen zat aktif Lokasi produsen zat aktif tidak berubah Dokumen penunjang perubahan nama dan/atau alamat produsen zat aktif
10. Update Ph. Eur. Certificate of Suitability (CEP)  Tidak termasuk produk biologi  Spesifikasi obat (pelulusan dan masa edar) tidak berubah  Spesifikasi untuk impurity tidak berubah  Proses pembuatan zat aktif tidak menggunakan bahan yang bersumber
11. Certificate of Suitability (Ph. Eur) yang baru www.djpp.kemenkumham.go.id

No JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN manusia/ hewan dimana memerlukan data keamanan viral 3. Perubahan pencantuman edisi farmakope untuk zat aktif  Metode pengujian zat aktif tidak berubah  Spesifikasi zat aktif dan obat tidak berubah Referensi Farmakope terkait 4. Pengetatan batas spesifikasi zat aktif  Perubahan bukan akibat dari hasil penilaian sebelumnya  Perubahan masih dalam batas standard yang berlaku  Prosedur pengujian tidak berubah

1. Spesifikasi zat aktif yang baru
2. Sertifikat analisis zat aktif dengan spesifikasi yang baru
3. Perubahan spesifikasi zat aktif untuk memenuhi persyaratan Farmakope terbaru  Spesifikasi obat (pelulusan dan masa edar) tidak berubah  Spesifikasi impurity dan zat aktif tidak berubah (profil ukuran partikel, bentuk polimorfisme)  Validasi tambahan dari metode farmakope yang baru atau yang berubah tidak diperlukan
4. Spesifikasi, dan metode pengujian zat aktif
5. Sertifikat analisis zat aktif
6. Hasil analisis bets dari 2 bets skala produksi zat aktif untuk semua pengujian pada spesifikasi baru
7. Referensi Farmakope terkait
8. Perubahan spesifikasi zat aktif non Farmakope untuk memenuhi persyaratan Farmakope  Telah melakukan verifikasi metode pengujian  Spesifikasi impurity dan zat aktif tidak berubah (profil ukuran partikel, bentuk polimorf)  Tidak ada perubahan signifikan pada komposisi kualitatif dan kuantitatif kecuali pengetatan spesifikasi  Validasi tambahan dari metode farmakope yang baru atau yang berubah tidak diperlukan
9. Spesifikasi dan metode pengujian zat aktif
10. Sertifikat analisis zat aktif
11. Hasil analisis bets dari 2 bets skala produksi zat aktif untuk semua pengujian pada spesifikasi baru
12. Hasil analisis bets dari dua bets obat skala produksi dengan zat aktif yang telah memenuhi spesifikasi terkini dan yang diajukan (jika perlu)
13. Data profil disolusi obat minimal satu bets skala pilot (jika perlu)
14. Referensi Farmakope terkait www.djpp.kemenkumham.go.id

No JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN 7. Penambahan parameter pengujian dan batas spesifikasi IPC dalam proses pembuatan zat aktif  Khusus produk biologi.  Perubahan bukan karena pengaruh pada proses pembuatan obat.  Spesifikasi zat aktif tidak berubah  Telah dilakukan validasi metode pengujian

1. Prosedur pembuatan
2. Rincian metode analisis dan data validasi metode analisis baru
3. Data analisis bets menggunakan 3 bets zat aktif untuk semua uji dalam spesifikasi yang baru.
4. Perubahan minor pada prosedur analisis zat aktif  Metode analisis tidak berubah (misal perubahan pada panjang kolom atau temperatur, tetapi metode dan jenis kolom tetap sama)  Studi re-validasi sudah dilakukan sesuai protokol  Hasil validasi metode menunjukkan bahwa prosedur analisis yang baru sama/ekivalen dengan prosedur sebelumnya  Spesifikasi (pelulusan dan masa edar) obat tidak berubah  Tidak berlaku untuk penambahan prosedur pengujian
5. Spesifikasi dan metode pengujian zat aktif
6. Sertifikat analisis zat aktif
7. Perbandingan hasil validasi, atau perbandingan hasil analisis yang menunjukkan bahwa prosedur pengujian yang baru dan prosedur sebelumnya sama/ekivalen.
8. Perubahan metode analisis penetapan kadar zat aktif sesuai dengan monografi Farmakope  Spesifikasi zat aktif tidak berubah  Spesifikasi (pelulusan dan masa edar) obat tidak berubah
9. Metode analisis zat aktif
10. Verifikasi prosedur analisis zat aktif
11. Sertifikat analisis zat aktif
12. Baku pembanding
13. Perubahan kondisi penyimpanan zat aktif  Hasil uji stabilitas spesifikasi masih memenuhi syarat yang disetujui sebelumnya  Perubahan bukan karena pengaruh pada proses pembuatan zat aktif atau masalah stabilitas  Tidak ada perubahan periode uji ulang zat
14. Laporan stabilitas zat aktif
15. Spesifikasi zat aktif
16. Hasil analisis bets obat jadi www.djpp.kemenkumham.go.id

No JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN aktif C. Perubahan terkait mutu obat jadi

1. Perubahan minor pada pembuatan obat  Tidak termasuk produk biologi dan sediaan steril  Prinsip pembuatan secara keseluruhan tetap sama  Proses baru menghasilkan produk yang sama dari aspek kualitas (sudah divalidasi), spesifikasi obat, keamanan, dan khasiat  Tidak ada perubahan kualitatif dan kuantitatif dari profil impurity atau sifat fisikokimia  Spesifikasi obat maupun produk antara tidak berubah  Tidak ada perubahan batas spesifikasi in- process selama pembuatan obat  Uji stabilitas obat telah dilakukan minimal tiga bulan dari satu bets skala pilot atau skala produksi  Lokasi produksi tidak berubah  Perubahan tidak menyebabkan dampak buruk terhadap mutu, efikasi dan keamanan obat  Profil disolusi tidak berubah
2. Prosedur pembuatan obat
3. Data analisis bets obat
4. Untuk bentuk sediaan padat, data profil disolusi terbanding dari satu bets produksi representatif dan data perbandingan dari tiga bets produksi terakhir dari proses pembuatan obat sebelumnya
5. Laporan stabilitas obat dan komitmen stabilitas obat jika laporan stabilitas obat belum lengkap
6. Justifikasi tidak melakukan uji BE
7. Perubahan atau penambahan tempat pengujian obat  Tidak termasuk produk biologi  Transfer metode analisis obat dari tempat lama ke tempat baru sudah memenuhi syarat
8. Hasil analsis bets obat yang baru
9. Spesifikasi obat
10. Baku pembanding
11. Hasil analisis bets obat
12. Laporan transfer metode analisis obat www.djpp.kemenkumham.go.id

No JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN  Spesifikasi obat tidak berubah  Pemilik produk tetap sama  Tempat pengujian sudah terdaftar 3. Pengetatan batas spesifikasi pelulusan obat  Perubahan masih dalam kisaran batas spesifikasi yang disetujui  Prosedur pengujian tidak berubah, atau perubahan pada prosedur pengujian hanya bersifat minor

1. Sandingan spesifikasi pelulusan obat yang baru dan lama
2. Sertifikat analisis obat yang baru
3. Penambahan parameter pengujian dan batas spesifikasi IPC dalam proses pembuatan obat  Khusus produk biologi  Perubahan bukan karena pengaruh pada proses pembuatan obat  Spesifikasi obat tidak berubah  Telah dilakukan validasi metode pengujian
4. Prosedur pembuatan
5. Rincian metode analisis dan data validasi metode analisis baru
6. Data analisis bets menggunakan 3 bets obat untuk semua uji dalam spesifikasi yang baru
7. Pengetatan batas spesifikasi in-process selama pembuatan obat  Tidak termasuk produk biologi  Perubahan bukan akibat dari penilaian sebelumnya  Perubahan bukan karena pengaruh pada proses pembuatan obat atau masalah stabilitas  Spesifikasi (pelulusan dan masa edar) obat tidak berubah  Perubahan masih dalam batas standard yang berlaku  Prosedur pengujian tidak berubah atau perubahan hanya bersifat minor
8. Spesifikasi in-process selama pembuatan obat yang baru
9. Sandingan spesifikasi in-process selama pembuatan obat yang baru dan lama
10. Penambahan parameter pengujian obat  Perubahan bukan karena pengaruh pada
11. Spesifikasi obat
12. Prosedur analisis obat www.djpp.kemenkumham.go.id

No JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN proses pembuatan obat  Spesifikasi obat selain parameter pengujian yang ditambahkan tidak berubah 3. Hasil analisis bets obat jadi (2 bets) 4. Laporan validasi prosedur analisis obat (jika perlu) 7. Pengetatan batas spesifikasi zat tambahan  Perubahan bukan akibat dari hasil penilaian sebelumnya  Perubahan bukan karena pengaruh pada proses pembuatan obat  Perubahan masih dalam batas standard yang berlaku  Prosedur pengujian tidak berubah

1. Spesifikasi zat tambahan yang baru
2. Sertifikat analisis zat tambahan dengan spesifikasi yang baru
3. Perubahan minor pada prosedur analisis zat tambahan  Metode analisis tidak berubah (misal : perubahan pada panjang kolom atau temperature, tetapi metode dan jenis kolom tidak berbeda)  Tidak ada impurity baru dan batas impurity total tidak berubah.  Studi re-validasi sudah dilakukan sesuai protokol  Hasil validasi menunjukkan bahwa prosedur analisis yang baru sama/ekivalen dengan prosedur sebelumnya  Prosedur analisis bukan merupakan prosedur analisis secara biologi/imunologi/ imunokimia atau prosedur analisis dengan menggunakan pereaksi biologi
4. Spesifikasi dan metode analisis zat tambahan
5. Sertifikat analisis zat tambahan
6. Validasi/verifikasi metode analisis zat tambahan / analisis bets zat tambahan
7. Perubahan prosedur analisis zat tambahan sesuai dengan monografi farmakope atau yang  Spesifikasi zat tambahan tidak berubah (misal : ukuran partikel,
8. Spesifikasi zat tambahan
9. Prosedur analisis zat tambahan www.djpp.kemenkumham.go.id

No JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN relevan bentuk polimorf) 3. Sertifikat analisis zat tambahan 4. Referensi Farmakope atau dokumen penunjang terkait 10. Penambahan parameter uji pada spesifikasi zat tambahan  Tidak termasuk zat tambahan adjuvant untuk produk biologi  Perubahan bukan karena pengaruh pada proses pembuatan obat

1. Spesifikasi dan metode pengujian zat tambahan
2. Data analisis bets dari zat tambahan dengan spesifikasi lama dan yang saat ini diajukan
3. Perubahan pada prosedur analisis zat tambahan, termasuk penggantian metode pengujian  Studi re-validasi sudah dilakukan sesuai protokol  Hasil validasi metode menunjukkan bahwa prosedur analisis yang baru sama/ekivalen dengan prosedur sebelumnya  Spesifikasi (pelulusan dan masa edar) obat tidak berubah
4. Spesifikasi dan metode pengujian zat tambahan
5. Revisi spesifikasi impurity (jika ada)
6. Hasil validasi terbanding yang menunjukkan bahwa prosedur pengujian baru dengan lama ekivalen
7. Perubahan spesifikasi zat tambahan untuk memenuhi persyaratan Farmakope  Telah melakukan verifikasi metode pengujian terbaru dengan hasil memenuhi syarat spesifikasi  Spesifikasi (pelulusan dan masa edar) obat tidak berubah
8. Spesifikasi dan metode pengujian zat tambahan
9. Sertifikat analisis zat tambahan
10. Spesifikasi obat jadi
11. Hasil analisis bets obat jadi dari 2 bets obat skala produksi
12. Referensi Farmakope terkait
13. Perubahan sumber zat tambahan atau reagen yang beresiko Transmisible Spongiform Encephalophaties (TSE) / Bovine Spongiform Encephalophaties (BSE)  Spesifikasi pelulusan zat tambahan dan obat serta spesifikasi masa edar tidak berubah  Tidak untuk zat tambahan atau reagen yang digunakan dalam produksi produk biologi atau obat yang mengandung zat aktif biologi
14. Pernyataan dari produsen zat tambahan atau reagen bahwa zat tersebut bersumber nabati atau hewani atau sintetis
15. Sertifikat bebas BSE/TSE
16. Perubahan berat penyalut  Profil disolusi obat
17. Pemerian dan Formula www.djpp.kemenkumham.go.id

No JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN tablet atau berat cangkang kapsul pada bentuk sediaan oral immediate release dengan berat penyalut tablet atau berat cangkang kapsul baru (minimal 2 bets skala pilot) sebanding dengan obat sebelumnya  Spesifikasi obat hanya mengubah berat dan dimensi  Uji stabilitas sudah dilakukan sesuai protokol dengan minimal 2 bets skala pilot atau skala produksi dengan data minimal 3 bulan memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi  Penyalut bukan merupakan faktor kritis untuk mekanisme pelepasan obat 2. Spesifikasi obat 3. Hasil analisis bets dari obat dengan berat penyalut tablet/cangkang kapsul lama atau baru 4. Data uji disolusi terbanding minimal 1 bets skala pilot antara obat dengan formula yang diajukan dengan yang telah disetujui, jika dipersyaratkan. 5. Laporan stabilitas obat dan komitmen stabilitas obat jika laporan stabilitas obat belum lengkap 14. Peningkatan, penambahan, penghilangan atau penggantian zat warna dan/atau pengaroma  Tidak ada perubahan spesifikasi obat kecuali zat warna dan/atau pengaroma  Tidak ada perubahan karakteristik fungsional dari obat (misal: waktu hancur, profil disolusi)  Tidak ada perubahan spesifikasi (pelulusan dan masa edar) obat kecuali warna dan/atau aroma  Zat warna dan/atau pengaroma yang baru bukan termasuk yang dilarang untuk penggunaan farmasetik  Zat warna dan/atau pengaroma baru tidak bersumber manusia/hewan dimana memerlukan keamanan viral  Perubahan bukan karena masalah stabilitas atau

1. Pemerian dan formula
2. Formula bets
3. Proses pembuatan dan kontrol proses
4. Spesifikasi zat warna dan/atau pengaroma yang baru
5. Prosedur pengujian zat warna dan/atau pengaroma yang baru
6. Sertifikat analisis zat warna dan/atau pengaroma yang baru
7. Spesifikasi obat
8. Hasil analisis obat
9. Perbandingan data analisis bets obat dari 2 bets obat skala produksi dari obat dengan formula lama dan baru
10. Sertifikat bebas BSE/TSE (jika perlu)
11. Laporan stabilitas obat dan komitmen stabilitas obat jika laporan stabilitas obat belum lengkap www.djpp.kemenkumham.go.id

No JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN produksi  Uji stabilitas sudah dilakukan sesuai protokol dengan minimal 2 bets skala pilot atau skala produksi dengan data minimal 6 bulan memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi 15. Pengurangan atau penghilangan satu atau lebih komponen dari zat warna dan/atau zat pengaroma  Tidak ada perubahan spesifikasi obat kecuali warna dan/atau pengaroma  Uji stabilitas sudah dilakukan sesuai protokol dengan minimal 2 bets skala pilot atau skala produksi dengan data minimal 6 bulan memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi

1. Pemerian dan formula
2. Formula bets
3. Prosedur pembuatan obat
4. Spesifikasi obat
5. Data analisis bets obat jadi dari 2 bets obat skala produksi
6. Laporan stabilitas obat dan komitmen stabilitas obat jika laporan stabilitas obat belum lengkap
7. Perubahan atau penambahan imprint, bossing atau tanda lain (kecuali garis bagi) pada tablet atau printing pada kapsul, termasuk penggantian atau penambahan tinta yang digunakan untuk penandaan produk  Tidak termasuk produk biologi  Spesifikasi (pelulusan dan masa edar) obat tidak berubah, (kecuali pemerian)  Tinta yang digunakan harus memenuhi syarat peraturan kefarmasian  Pemerian baru tidak menyebabkan kerancuan dengan obat yang sudah terdaftar
8. Spesifikasi obat
9. Sertifikat analisis tinta/bahan printing
10. Informasi produk (jika perlu)
11. Perubahan sintesis zat tambahan (non Farmakope)  Tidak termasuk zat tambahan produk biologi  Tidak termasuk zat adjuvant  Tidak berpengaruh terhadap spesifikasi zat tambahan  Tidak ada perubahan kualitatif dan kuantitatif pada profil impurity atau sifat
12. Perbandingan data analisis bets zat tambahan minimal 2 bets skala pilot yang diproduksi menurut proses pembuatan zat tambahan lama dan baru
13. Perbandingan data profil disolusi obat minimal 2 bets skala pilot www.djpp.kemenkumham.go.id

No JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN fisikokimia  Rute sintesis dan spesifikasi zat tambahan identik dan tidak ada perubahan profil impurity secara kualitatif dan kuantitatif 18. Penggantian atau penambahan tempat pengemasan sekunder obat  Hasil inspeksi 2 (dua) tahun terakhir memuaskan  Tempat produksi telah terdaftar

1. Informasi produk (jika perlu)
2. Penandaan kemasan sekunder (jika perlu)
3. Pengetatan batas spesifikasi kemasan primer obat  Perubahan bukan akibat dari hasil penilaian sebelumnya  Perubahan masih dalam batas standar yang berlaku  Prosedur pengujian tidak berubah, atau perubahan pada prosedur pengujian hanya bersifat minor
4. Spesifikasi kemasan
5. Perubahan komposisi secara kualitatif dan/atau kuantitatif dari bahan kemasan primer obat (untuk semua bentuk sediaan)  Tidak termasuk produk biologi dan produk steril  Perubahan hanya pada jenis dan bahan kemasan yang sama  Bahan kemasan yang diajukan sama/ekivalen dengan yang telah disetujui  Uji stabilitas sudah dilakukan sesuai protokol dengan minimal 2 bets skala pilot atau skala produksi dengan data minimal 6 bulan memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi
6. Spesifikasi dan metode pengujian bahan kemasan
7. Laporan stabilitas obat dan komitmen stabilitas obat jika laporan stabilitas obat belum lengkap
8. Untuk sedian cair & semi solid, bukti tidak terdapat interaksi antara obat dengan jenis / bahan kemasan yang diajukan
9. Penambahan atau penggantian alat takar yang bukan merupakan bagian dari kemasan primer (tidak termasuk spacer device untuk metered dose inhaler)  Alat takar yang diajukan harus mencakup dosis tepat yang dibutuhkan sesuai posologi yang telah disetujui dan ditunjang dengan data
10. Spesifikasi dan metode pengujian bahan kemasan
11. Data hasil kalibrasi alat takar
12. Informasi produk (jika perlu) www.djpp.kemenkumham.go.id

No JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN uji yang sesuai  Alat takar yang baru kompatibel dengan obat  Perubahan tidak menyebabkan perubahan pada informasi obat 4. Penandaan kemasan, termasuk mock-up 22. Perubahan minor pada prosedur analisis kemasan primer obat  Hasil validasi metode menunjukkan bahwa prosedur analisis yang baru sama/ekivalen dengan prosedur sebelumnya  Metode pengujian tidak berubah (misalnya perubahan panjang kolom atau temperature, tetapi tidak terdapat perubahan jenis kolom) Spesifikasi dan prosedur analisis bahan kemasan 23. Perubahan prosedur pengujian bahan kemasan primer obat, termasuk penggantian atau penambahan prosedur pengujian  Hasil validasi metode menunjukkan bahwa prosedur pengujian yang baru sama/ekivalen dengan prosedur sebelumnya  Metode analisis yang baru tidak menggunakan teknik non standar yang baru atau teknik standar yang digunakan dengan metode yang baru Spesifikasi dan metode pengujian bahan kemasan 24. Perubahan atau penambahan supplier komponen kemasan atau alat kesehatan yang menyertai obat, tidak termasuk supplier spacer devices untuk metered dose inhaler Spesifikasi bahan kemasan atau alat kesehatan tidak berubah

1. Surat keterangan penggantian atau penambahan supplier
2. Spesifikasi bahan kemasan
3. Khusus produk biologi dilengkapi juga dengan perbandingan hasil uji (control) komponen kemasan atau alat kesehatan yang menyertai obat antara supplier baru dengan supplier yang telah disetujui www.djpp.kemenkumham.go.id

No JENIS PERUBAHAN PERSYARATAN DOKUMEN YANG HARUS DISERAHKAN 25. Pengurangan supplier komponen kemasan atau alat kesehatan yang menyertai obat , tidak termasuk supplier spacer devices untuk metered dose inhaler Tidak ada penghilangan komponen kemasan atau alat kesehatan yang menyertai obat Surat keterangan pengurangan supplier 26. Penambahan parameter pengujian kemasan primer obat  Perubahan bukan karena pengaruh pada proses pembuatan obat  Perubahan bukan karena hasil penilaian sebelumnya Spesifikasi dan metode pengujian bahan kemasan 27. Pengurangan batas kadaluarsa obat : Kemasan belum dibuka  Spesifikasi (pelulusan dan masa edar) obat tidak berubah  Uji stabilitas telah dilakukan sesuai protokol yang disetujui, dan memenuhi syarat spesifikasi

1. Informasi produk (jika perlu)
2. Spesifikasi obat
3. Laporan stabilitas obat
4. Pengurangan batas kadaluarsa obat: Setelah kemasan dibuka atau setelah rekonstitusi  Spesifikasi (pelulusan dan masa edar) obat tidak berubah  Uji stabilitas telah dilakukan sesuai protokol yang disetujui, dan memenuhi syarat spesifikasi
5. Informasi produk
6. Penandaan kemasan
7. Spesifikasi obat
8. Laporan stabilitas obat setelah kemasan dibuka atau setelah rekonstitusi KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN REPUBLIK INDONESIA, KUSTANTINAH www.djpp.kemenkumham.go.id

Lampiran XVI Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan RI Nomor : HK.03.1.23.10.11.08481 Tahun 2011 Tentang : Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat KELENGKAPAN DOKUMEN REGISTRASI ULANG

1. Surat pengantar
2. Surat pernyataan bermaterai dari pendaftar yang ditandatangani oleh Manager QA yang menyatakan bahwa tidak melakukan perubahan apapun selain melakukan perpanjangan izin edar, jika tidak ada perubahan terhadap persetujuan terakhir.
3. Copy NIE dan semua surat persetujuan perubahan yang diterbitkan oleh Badan POM beserta lampirannya.
4. Formulir registrasi.
5. Obat Dalam Negeri a. Copy surat izin industri farmasi pendaftar b. Copy Sertifikat CPOB yang masih berlaku sesuai dengan bentuk sediaan yang diajukan c. Copy surat perjanjian kontrak (khusus Obat Kontrak) d. Surat Keterangan dari pemberi lisensi yang menyatakan bahwa masih ada kerjasama antara pemberi lisensi dan penerima lisensi (Khusus Obat Lisensi) e. Laporan produksi bets terakhir
6. Obat impor a. Copy surat izin industri farmasi pendaftar b. Copy Sertifikat CPOB atau dokumen lain yang setara dari produsen dan/atau tempat pelulusan bets yang masih berlaku sesuai dengan bentuk sediaan yang diajukan c. Copy Surat Keterangan Impor (SKI) terakhir. d. CPP atau dokumen lain yang setara dari negara sumber impor yang masih berlaku e. Surat persetujuan tertulis terakhir dari industri farmasi atau pemilik produk di luar negeri. KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN REPUBLIK INDONESIA, KUSTANTINAH www.djpp.kemenkumham.go.id

Lampiran XVII Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan RI Nomor : HK.03.1.23.10.11.08481 Tahun 2011 Tentang : Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat PERSETUJUAN IZIN EDAR

NO. .................................................................... Sesuai dengan Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor …………….tanggal………….tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat, dengan ini kami memberikan persetujuan pendaftaran obat di bawah ini : Nama obat : Bentuk sediaan : K e m a s a n : Nama industri farmasi : Pendaftar : Golongan obat : Daftar Ulang (bila perlu): Ke - Dengan nomor izin edar : Dengan ketentuan:

1. Informasi produk dan penandaan obat yang diedarkan harus sesuai dengan rancangan penandaan terlampir.
2. ...........................................................................……………………................
3. ……………………………………………………………………...................
4. Persetujuan ini dapat dibekukan/dibatalkan sebagaimana Bab X, Pasal 57, Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat.
5. Formulir registrasi, informasi produk dan penandaan yang terlampir merupakan bagian yang tidak terpisahkan dari persetujuan izin edar ini. Badan Pengawas Obat dan Makanan Kepala, (____________________) NIP: KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN REPUBLIK INDONESIA, KUSTANTINAH www.djpp.kemenkumham.go.id

Lampiran XVIII Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan RI Nomor : HK.03.1.23.10.11.08481 Tahun 2011 Tentang : Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat PENOLAKAN REGISTRASI OBAT Nomor : Jakarta, Lampiran : Perihal : Penolakan registrasi obat .- K e p a d a : P.T. ……………………….. …………………………… di – J A K A R T A .- Sehubungan dengan registrasi obat tersebut di bawah ini : Nama obat : Bentuk sediaan : Zat aktif : Kategori Registrasi : Telah dilakukan penilaian berdasarkan Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor......................tanggal.........................tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Berdasarkan hasil penilaian tersebut, kami