Peraturan Badan Nomor 36 Tahun 2019 tentang PEDOMAN PENILAIAN KHASIAT DAN KEAMANAN OBAT ANTIKANKER

keamanan obat tidak selalu dapat dikaitkan dengan besaran dosis, maka tolerabilitas dan toksisitas masih merupakan ukuran yang penting dalam studi penentuan dosis dan jadwal pemberian. Apabila eskalasi dosis ke MTD tidak memadai untuk menentukan dosis yang dianjurkan, maka eskalasi dosis dapat didasarkan pada data farmakodinamik dan keamanan pada hewan uji yang relevan serta data PK/PD manusia dari

cohort dosis awal dan lanjutan. Pemodelan PK/PD berbasis mekanisme (mechanism-based PK/PD) mungkin juga berguna untuk memandu pengambilan keputusan. Untuk obat yang bekerja pada target molekul tertentu (target-mediated biologic pathway), strategi penentuan dosis sebaiknya tidak hanya fokus pada keamanan, namun juga pada penentuan dosis terapi yang optimal. Salah satu contoh adalah peningkatan dosis dapat dilakukan hingga target- mediated biologic pathway tercapai dengan efek toksik yang minimal. Hasil pengamatan farmakokinetik/ farmakodinamik serta respons klinis (misalnya respons tumor atau PFS) dapat dijadikan sebagai data tambahan endpoint keamanan untuk menentukan dosis terapi. Konsep penentuan MTD dan DLT harus menjadi pertimbangan untuk mengetahui efek toksik yang relevan dan menentukan dosis yang diberikan pada studi fase 2. Sebagian besar Molecularly Targeted Agent (MTA) dan terapi imunomodulasi diberikan secara terus-menerus dan/atau jangka panjang (dengan atau tanpa periode off-treatment). Beberapa efek toksik yang spesifik sering muncul setelah siklus pertama pemberian obat, misalnya berupa neuropati perifer. Toksisitas akut pada Siklus 1 yang umumnya digunakan sebagai tolak ukur tidak selalu dapat ditemukan. Oleh karena itu, dalam definisi DLT dan MTD harus mempertimbangkan toksisitas yang mungkin terjadi dalam waktu yang lama yang dapat mempengaruhi tolerabilitas dan dosis terapi. Pada uji klinik MTA fase I, dapat saja ditemukan lebih dari separuh jumlah pasien menunjukkan toksisitas tingkat 3 sampai 4 setelah siklus pertama. Perbedaan antara toksisitas akut yang terjadi setelah siklus pertama, toksisitas berkelanjutan yang berdampak pada tolerabilitas, dan toksisitas berat yang tertunda, perlu dicatat dan dilaporkan.

Eskalasi dosis dapat dilakukan meskipun muncul Kejadian Tidak Diinginkan (KTD) setelah siklus pertama. Namun demikian, harus tetap mempertimbangkan kebutuhan dosis optimal serta menghindari peningkatan dosis terus-menerus atau penurunan dosis sesudahnya. KTD yang terjadi di setiap siklus terapi harus dilaporkan. Dosis yang digunakan pada fase 2 harus didasarkan pada penilaian menyeluruh terkait kemungkinan terjadinya KTD. Untuk memperkirakan dosis MTA pada terapi jangka panjang dapat menggunakan metode penilaian time-to-event secara berkelanjutan yang juga mempertimbangkan toksisitas yang muncul selama terapi. Untuk menggunakan metode ini, DLT yang sudah ditentukan di dalam protokol harus mencakup semua toksisitas yang terjadi, tidak hanya toksisitas yang ditemukan setelah siklus pertama atau kedua. 4) Evaluasi Toksisitas Prinsip umum sesuai pembahasan pada butir A.1.a (studi Fase I, Uji Penentuan Dosis dan Jadwal Dosis pada Monoterapi), namun reaksi farmakologi yang diketahui terkait reaksi yang tidak diinginkan lebih beragam dan harus dipertimbangkan dalam perencanaan penelitian. Misalnya untuk immune check point inhibitors, dapat meliputi reaksi autoimun atau reaksi yang terkait dengan imun; sedangkan untuk senyawa anti-angiogenik lain efek samping dapat mencakup misalnya kejadian vaskular, hipertensi dan proteinuria. b. Fase II, Studi Eksplorasi Terapeutik untuk Monoterapi 1) Desain Studi dan Parameter Aktivitas Walaupun ORR mempunyai kelemahan terkait pemilihan pasien, dsb, ORR merupakan parameter aktivitas antitumor yang cukup meyakinkan, Mengingat untuk sebagian besar tumor, kriteria pemenuhan regresi spontan untuk setidaknya respons parsial jarang ditemukan.

Disarankan penggunaan kelompok pembanding yang dialokasikan secara acak, misalnya untuk memastikan apakah biomarker yang dipilih bersifat prognostik dan/atau prediktif. Namun untuk tujuan eksplorasi, dapat dilakukan studi tanpa pembanding sepanjang hasilnya dapat diinterpretasi. Pada kondisi ini, Pedoman tentang senyawa sitotoksik perlu diterapkan. Namun TTP dan PFS pada prinsipnya merupakan suatu fungsi dari laju pertumbuhan tumor dan aktivitas senyawa antitumor. Juga bila adanya penyakit progresif menjadi kriteria inklusi, tingkat pertumbuhan tumor sulit didefinisikan pada sebagian besar pasien, dan data historisnya bahkan lebih sulit lagi diinterpretasi. Oleh karenanya, interpretasi data TTP/PFS tanpa pembanding yang dialokasikan secara acak akan membawa masalah. Terutama pada kanker payudara, Clinical Benefit Response Rate (CBR), yaitu Complete Response (CR), Partial Response (PR), dan tidak adanya progresivitas dalam 6 bulan, adalah parameter aktivitas antitumor yang sudah established, dan dapat digunakan untuk perbandingan antar studi, walaupun memberikan masalah utama yang sama dengan TTP/PFS. 2) Studi Eksplorasi dengan Endpoint Terkait Waktu Mungkin belum ada desain studi eksplorasi yang ideal tapi feasible untuk senyawa yang diasumsikan dapat mengontrol pertumbuhan tumor. Berikut beberapa alternatif desain, dengan keuntungan dan kerugiannya, yang dapat diterima dari perspektif regulasi. Terlepas dari desain studi, direkomendasikan bahwa hanya pasien dengan progresivitas tumor yang terdokumentasi yang dapat mengikuti studi. a) Studi perbandingan dosis dengan desain acak (misalnya membandingkan dosis terendah yang masih mempunyai kemungkinan aktif secara farmakologi, dengan dosis yang lebih tinggi), bila menunjukkan perbedaan dalam TTP/PFS

akan memberikan bukti adanya aktivitas obat, tetapi tidak secara absolut. b) Studi single arm dengan withdrawal terapi secara acak, pada pasien dengan penyakit nonprogresif setelah memperoleh terapi eksperimental dalam jangka waktu tertentu. Efek carry-over bisa terjadi pada beberapa senyawa. c) Pada pasien yang telah memperoleh pengobatan sebelumnya, perbandingan TTP/PFS pada pasien itu sendiri (intra-pasien) dapat memberikan bukti adanya aktivitas obat. Pada desain ini, TTP terakhir pada terapi sebelumnya dibandingkan dengan TTP/PFS pada terapi eksperimental. Disarankan untuk merekrut pasien dengan resistensi sekunder dan primer pada terapi sebelumnya. Hal ini untuk memastikan bahwa setidaknya populasi penelitian ini relevan. Perlu dicatat pula bahwa pasien dengan kegagalan awal (resistensi primer) pada terapi sebelumnya mungkin menunjukkan inversi TTP disebabkan oleh fluktuasi tingkat pertumbuhan tumor dan variabilitas terkait teknik pencitraan. Untuk indikasi tertentu, perbandingan intra-pasien dapat dijustifikasi juga pada pasien naive, yaitu pasien yang di-follow-up tanpa terapi hingga mengalami progresivitas, dilanjutkan dengan terapi eksperimental sampai mengalami progresivitas. d) Studi acak fase II, vs senyawa aktif (atau plasebo/Best Supportive Care jika terjustifikasi) pada populasi terpilih. Perlu dicatat bahwa dalam perbandingan TTP/PFS, senyawa penghambat pertumbuhan murni "lebih disukai" dibandingkan dengan senyawa yang merangsang penyusutan tumor, Mengingat progresivitas didefinisikan dengan menghubungkannya dengan respons tumor terbaik. Karena itu, pada saat terjadi progresivitas tumor, beban tumor pada pasien yang gagal dengan senyawa

penghambat pertumbuhan murni akan lebih tinggi dibandingkan pada pasien dimana penyusutan tumor berhasil diperoleh. e) Jika tidak ada lagi teknik yang sesuai untuk dilakukan, TTP/PFS dan CBR tanpa pembanding internal harus diterima sebagai pengukur aktivitas anti-tumor pada studi fase II. Dalam kasus ini disarankan untuk dilakukan systematic literature review, termasuk metodologi yang digunakan.

Pada prinsipnya, pendekatan statistik serupa dengan uji fase II dengan ORR sebagai parameter outcome bisa digunakan. Namun kriteria terminasi dini sering sulit ditentukan. Jumlah pasien harus mencukupi untuk memperoleh estimasi tentang persentase pasien yang mencapai progression-free pada satu titik waktu yang telah ditetapkan sebelumnya. Menilai tingkat progresivitas tumor pada kelompok tanpa terapi tidaklah mudah, sementara hasil yang diharapkan tidak mudah untuk didefinisikan. Untuk situasi tersebut, disarankan menggunakan ORR dan progresivitas tumor. Disarankan untuk dilakukan oleh tim independen. Peningkatan ukuran tumor akibat inflamasi, atau disebut dengan "pseudoprogression", mungkin dapat menjadi penanda awal adanya aktivitas senyawa tertentu. Jika hal itu telah diketahui dari studi sebelumnya, penilaian terhadap pseudoprogression harus telah direncanakan dan dicantumkan dalam protokol. Penilaian ORR dan TTP sebagai parameter aktivitas obat harus tetap dilakukan meskipun sudah digunakan penilaian dalam bentuk penanda tumor/PD yang dilakukan secara bersamaan. Penggunaan instrumen HRQoL atau pengendalian gejala diperlukan pada studi dengan desain acak. Untuk window of opportunity study dan bila pengukuran efek farmakologi yang

sensitif tersedia (misalnya imaging tumor dan/atau biomarker) serta populasi target telah teridentifikasi dengan tumor yang cenderung sensitif, maka perlu dilakukan studi dengan pembanding plasebo. Pengukuran terkait ORR yang belum sepenuhnya tervalidasi tetapi dianggap sensitif dapat diterima untuk tujuan eksplorasi, perbandingan dosis, dan mengeluarkan subjek dari studi jika tidak menunjukkan adanya aktivitas obat. Namun demikian hal ini harus tetap dicatat, dipertimbangkan dalam analisis, dan dilaporkan. Namun, pada kriteria protokol studi untuk penyakit progresif disarankan untuk ditetapkan apakah penggabungan (misalnya biomarker, atau pencitraan, atau gejala) dapat digunakan atau tidak dalam studi.

3. Senyawa Imunomodulator dan Antibodi Monoklonal (MoAb) Bagian ini terutama dimaksudkan untuk memberikan panduan terkait studi eksplorasi, tetapi juga mencakup beberapa aspek yang relevan untuk studi konfirmasi. a. Antibodi Monoklonal Antibodi monoklonal dapat mempengaruhi sel tumor secara langsung, contohnya melalui Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity (ADCC) dan/atau memblok sinyal pada reseptor faktor pertumbuhan/reseptor antiapoptosis, atau secara tidak langsung melalui pentargetan faktor pertumbuhan untuk tumor atau struktur pendukung tumor, atau dengan memblok sinyal inhibitorik sel T (misalnya anti-CTLA4, anti-PD-1, and anti-PD- L1). Studi nonklinik in vitro harus dilakukan untuk mengetahui aktivitas primer MoAb. Studi ini dapat mencakup pemeriksaan yang relevan terhadap:

1. Ikatan pada antigen target: sel tumor atau plasma harus diskrining untuk adanya (over)-ekspresi target, dan hubungan antara ekspresi target dan aktivitasnya harus diselidiki.
2. Target yang tidak diinginkan. Spesifisitas tumor mungkin tidak dapat dicapai, namun memungkinkan untuk menskrining target yang ‘tidak diinginkan’ secara in vitro, yang akan memfasilitasi penilaian keamanan.
3. Fungsi terkait Fab (contoh: netralisasi ligan solubel, aktivasi atau blokade reseptor) 4) Fungsi terkait Fc (contoh: ADCC, complement-dependent cytotoxicity (CDC); aktivasi komplemen). Target-mediated disposition dapat dilihat dengan MoAb. Karakterisasi yang memadai dari bentuk perilaku PK yang tidak proporsional dengan dosis ini mungkin tidak bisa dilakukan sampai studi fase akhir, ketika melakukan studi pada pasien dengan tumor yang memiliki target yang jumlahnya sangat bervariasi. Oleh karena itu, dianjurkan dilakukan penilaian berkelanjutan terhadap PK MoAb selama program pengembangan klinik, yang sering melibatkan tipe dan tahapan tumor yang berbeda. Klirens MoAb biasanya dipengaruhi oleh FcRn IgG cycling, imunogenisitas Anti-Drug-Antibodies (ADA) dan juga dapat dipengaruhi oleh faktor status kesehatan pasien (contoh: albumin, reseptor atau ligan solubel, tipe dan keparahan penyakit, beban tumor, dll.). Pengetahuan terhadap faktor-faktor ini dapat mendukung pemahaman terhadap sifat paparan dan respons MoAb. Pengalaman tentang imunogenisitas MoAb pada bidang kedokteran klinik lain harus dipertimbangkan dalam hal pemilihan assay, marker untuk hilangnya aktivitas, dan potensi masalah keamanan.

b. Senyawa Imunomodulator termasuk Vaksin Tumor Terapi imun, termasuk vaksin kanker terapeutik, bertujuan untuk menginduksi imunitas antitumor spesifik terhadap penyakit keganasan yang ada. Terapi imun semacam ini biasanya dimaksudkan untuk menginduksi sel T dan B adaptif dan respons imun bawaan pada pasien kanker. Sifat dari obat yang digunakan sangat bervariasi, termasuk peptida sintetik, protein rekombinan, partikel mirip virus, antibodi imunomodulator, terapi gen, dan produk berbasis sel. Karena sulit untuk merusak toleransi terhadap antigen tumor yang biasanya berasal dari self- antigen, vaksin kanker biasanya dikombinasikan dengan ajuvan yang aktif secara farmakologi seperti sitokin atau toll-like receptor agonist. Satu pendekatan lain untuk merusak toleransi imun adalah memblok sinyal inhibitorik sel T, contohnya dengan antibodi monoklonal. Aktivasi dan proliferasi sel T yang dihasilkan mengakibatkan efek imunostimulator yang diinginkan dan tidak diinginkan: efek anti-tumor yang diinginkan dan munculnya toksisitas imun seperti kolitis dan insufisiensi endokrin. Studi proof-of-concept in vivo dan in vitro nonklinik harus diberikan untuk menjustifikasi dosis awal dan jadwal yang direncanakan pada studi fase I. Selain itu, dan berdasarkan kasus per kasus, rasional untuk dosis awal dapat didukung menggunakan pendekatan ‘Minimal Anticipated Biological Effect Level’ (MABEL), dan dengan data nonklinik dan klinik dari senyawa terkait. Diakui bahwa untuk produk yang mengandalkan antigen spesifik-manusia yang perlu dipresentasikan kepada molekul Major Histocompatibility Complex (MHC), model hewan yang prediktif sering tidak tersedia. Namun demikian, model hewan menggunakan antigen homolog atau hewan yang merupakan human MHC transgenic dapat dipertimbangkan untuk studi farmakologi dan toksikologi nonklinik, bila tersedia. Harus ada informasi tentang ekspresi

diferensial antigen target pada tumor dan jaringan sehat pada manusia. Pada kasus tidak adanya model hewan yang relevan dan prediktif, studi in vitro pada sel manusia, seperti in vitro T-cell priming assay mungkin cocok untuk menunjukkan proof-of- concept. Tujuan studi klinik awal adalah untuk