Peraturan Menteri Nomor 17 Tahun 2015 tentang PEDOMAN PENILAIAN PRODUK BIOSIMILAR

hingga saat ini teknologi yang ada belum bisa secara spesifik mengidentifikasi perbedaan antara produk biosimilar dengan originatornya, maka produsen produk biosimilar harus melakukan studi farmakovigilans. Pemilihan produk pembanding untuk studi komparabilitas harus didasarkan pada prinsip-prinsip sebagai berikut: (1) Zat aktif suatu produk biosimilar harus mirip (baik molekuler maupun efek biologik) dengan zat aktif produk pembanding yang sudah disetujui untuk diedarkan di INDONESIA. (2) Produk obat pembanding terpilih harus digunakan sebagai acuan pada seluruh studi komparabilitas untuk aspek mutu, keamanan, dan efikasi, agar dihasilkan data dan kesimpulan yang koheren. (3) Bentuk sediaan, kekuatan dan cara pemberian produk biosimilar harus sama dengan produk pembanding. (4) Bila terdapat perbedaan antara produk biosimilar dan produk pembanding, perbedaannya harus dijustifikasi dengan studi yang sesuai atas dasar kasus-per-kasus. Pertimbangan faktor keamanan lebih diprioritaskan. 2. Studi komparabilitas yang memperkuat kemiripan/kesetaraan biologis Studi komparabilitas untuk produk biosimilar dirancang untuk menunjukkan bahwa produk biosimilar memiliki atribut mutu yang sangat mirip bila dibandingkan dengan produk pembanding, termasuk data non-klinik dan klinik untuk menyediakan data komparatif dalam sebuah sebuah paket terpadu. Data mutu komparatif dapat dianggap sebagai paket tambahan dari data melebihi apa yang biasanya

diperlukan oleh produk originator untuk dikembangkan sebagai produk baru dan independen. Ini adalah dasar untuk mengurangi persyaratan data non-klinik dan klinik. Meskipun fokus utama studi komparabilitas adalah mutu sebuah produk biosimilar, aspek keamanan dan efikasi juga harus dipertimbangkan. Pendekatan langkah-demi-langkah harus dilakukan secara rinci untuk menjelaskan adanya perbedaan pada aspek mutu produk biosimilar terhadap produk pembanding untuk meminimalkan kekhawatiran tentang keamanan dan efikasi produk biosimilar. Beberapa aspek mutu produk biosimilar mungkin tidak identik dengan produk pembanding. Misalnya, biasanya terdapat perbedaan kecil secara struktural pada zat aktif. Variabilitas modifikasi pasca-translasi masih bisa diterima, tetapi harus dijustifikasi. Perbedaan antara profil cemaran produk biosimilar dan produk pembanding harus dijelaskan atas dasar kasus-per-kasus dan didukung oleh data studi komparabilitas untuk menjustifikasi aspek mutu, keamanan dan efikasi. Perbedaan profil cemaran dan perbedaan bermakna dalam zat aktif terkait produk dapat memengaruhi keamanan dan efikasi produk biosimilar, sehingga jumlah data non-klinik dan klinik yang diperlukan mungkin bervariasi juga. Meskipun perbandingan mutu dilakukan di berbagai bagian dokumen mutu, perbedaan harus dibuat antara persyaratan data mutu yang biasa dengan yang disajikan sebagai bagian dari studi komparabilitas. Mungkin berguna untuk menyajikan ini sebagai bagian terpisah dalam dokumen mutu. 3. Produk pembanding untuk produk biosimilar Produk pembanding adalah produk yang sudah memperoleh ijin edar berdasarkan pada data mutu, keamanan, dan efikasi lengkap. Oleh karena itu, suatu produk biosimilar tidak layak dipertimbangkan sebagai pilihan untuk produk pembanding. Di samping itu, produk standar yang terdapat dalam farmakope, seperti USP, BP, Ph. Eur atau WHO mungkin bukan produk pembanding yang tepat untuk studi komparabilitas bahan aktif produk biosimilar karena data klinik keamanan dan efikasi tidak diketahui atau tidak dapat disimpulkan. Pendaftar produk biosimilar harus memberikan bukti-bukti ilmiah untuk menjustifikasi pemilihan produk pembanding dengan perhatian khusus pada aspek mutu. Produk pembanding yang sama harus digunakan ketika membandingkan mutu, keamanan, dan efikasi. Produk pembanding yang digunakan dalam uji komparabilitas produk biosimilar sedapat mungkin menggunakan produk pembanding yang sudah disetujui di INDONESIA. Namun bila hal ini tidak memungkinkan, maka pemilihan produk pembanding dapat dilakukan berdasarkan kriteria sebagai berikut:

1. Produk originator tidak ada di INDONESIA Dalam kondisi produk originator tidak ada di INDONESIA, maka perlu dilihat dulu status peredaran produk originatornya. Jika produk originatornya sudah disetujui di negara-negara dengan sistem evaluasi yang established, maka dapat digunakan sebagai produk pembanding. Namun, jika produk originatornya sudah pernah ditolak pendaftarannya di INDONESIA, maka harus dilihat dulu alasan penolakannya. Apabila alasan penolakan produk originator tersebut karena terkait dengan aspek mutu, keamanan dan efikasi, maka produk tersebut tidak dapat digunakan sebagai produk pembanding.
2. Produsen produk originator tidak lagi memproduksi produk awalnya Dalam kondisi produsen produk originator sudah tidak memproduksi produk awalnya, maka produk pembanding yang digunakan adalah produk biologi yang paling established. Produk biologi yang dinyatakan paling established adalah produk biologi yang sudah disetujui berdasarkan data mutu, keamanan, dan efikasi lengkap, serta telah lama beredar tanpa adanya isu terkait aspek mutu, keamanan dan efikasi. Komparabilitas produk biosimilar dengan produk pembanding terpilih harus didiskusikan, baik untuk produk obat akhirnya maupun zat aktifnya. Nama paten, bentuk sediaan, formulasi dan besar sediaan produk pembanding harus diidentifikasi dengan jelas, termasuk diskusi mengenai waktu paruh produk pembanding terhadap profil mutu. Untuk meyakinkan bahwa struktur molekuler produk biosimilar dapat dibandingkan dengan produk pembanding, studi komparabilitas yang tepat terhadap zat aktifnya harus dilakukan. Perbandingan cemaran juga harus dipertimbangkan. Dalam hal di mana analisis aspek mutu zat aktif produk pembanding dapat dilakukan pada stadium produk akhir, pengujian zat aktif terisolasi mungkin tidak diperlukan. Pendaftar produk biosimilar harus menunjukkan, dengan menggunakan metode analisis yang dapat dipercaya, bahwa zat aktif yang digunakan dalam studi komparabilitas telah mewakili zat aktif dalam produk pembanding. Bila metode analisis tidak bisa membandingkan zat aktif produk biosimilar, pendaftar produk biosimilar harus mengadopsi pendekatan lain yang sesuai untuk mendapat zat aktif yang representatif dari produk pembanding dan kemudian melakukan analisis komparatif. Pendekatan ini harus divalidasi dengan benar untuk menunjukkan kecocokan proses persiapan sampel, termasuk uji komparatif dan data tentang zat aktif produk pembanding.

III.PERSYARATAN KHUSUS A. Evaluasi Mutu Perbandingan mutu yang menunjukkan kemiripan pada tingkat molekuler antara produk biosimilar dan produk pembanding sangat penting sebagai dasar untuk memprediksi keamanan klinik dan profil efikasi produk pembanding terhadap produk biosimilar sehingga banyaknya data non-klinik dan klinik yang diperlukan untuk produk biosimilar dapat dikurangi. Secara ideal, pengembangan produk biosimilar melibatkan karakterisasi menyeluruh sejumlah lot produk pembanding yang representatif dan kemudian merekayasa proses produksi yang akan mereproduksi produk yang sangat mirip produk pembanding di semua atribut penting mutu produk yang terkait klinik, yaitu atribut produk yang dapat memengaruhi kinerja klinik. Suatu produk biosimilar umumnya berasal dari bank sel induk yang terpisah dan independen menggunakan proses produksi dan kontrol yang independen. Ini harus dipilih dan dirancang untuk memenuhi kriteria perbandingan yang dibutuhkan. Dokumen mutu lengkap untuk kandungan obat dan produk obat selalu diperlukan, yang memenuhi standar yang diperlukan oleh Otoritas Regulatori Nasional untuk produk originator. Peningkatan pengetahuan tentang hubungan antara sifat biokimia, fisikokimia, dan biologi suatu produk dan hasil klinik akan mempercepat pengembangan produk biosimilar. Karena sifat heterogen protein (terutama protein dengan modifikasi pasca-translasi yang kompleks seperti glikoprotein), keterbatasan beberapa teknik analisis, dan sifat konsekuensi klinik yang umumnya tidak dapat diprediksi dari perbedaan kecil dalam sifat struktural/fisiko-kimia protein, evaluasi komparabilitas harus dilakukan secara independen untuk setiap produk. Misalnya, oksidasi residu metionin (Met) tertentu dalam satu protein mungkin tidak berdampak pada aktivitas klinik sedangkan pada protein lain secara bermakna dapat menurunkan aktivitas biologis intrinsik protein, atau dapat meningkatkan imunogenisitasnya. Dengan demikian, perbedaan dalam tingkat oksidasi Met pada produk pembanding dan produk biosimilar perlu dievaluasi dan jika ada, relevansi klinik perlu dievaluasi dan didiskusikan. Untuk mengevaluasi komparabilitas, produsen harus melakukan karakterisasi fisikokimia dan biologi yang komprehensif untuk produk biosimilar dalam perbandingan langsung (head-to-head) dengan produk pembanding. Semua aspek mutu produk dan heterogenitas harus dinilai (lihat bagian karakterisasi). Derajat kemiripan yang tinggi antara produk biosimilar dan produk pembanding merupakan dasar untuk mengurangi persyaratan non-klinik dan klinik untuk memperoleh ijin edar. Namun, beberapa perbedaan mungkin akan ditemukan, misalnya, karena perbedaan dalam cemaran atau eksipien. Perbedaan tersebut harus dinilai terhadap dampaknya yang mungkin terjadi

terhadap keamanan dan efikasi klinik produk biosimilar dan harus diberikan justifikasi, misalnya, data hasil uji sendiri atau data literatur, bila perbedaan tersebut diperbolehkan. Perbedaan relevansi klinik yang tidak diketahui, khususnya mengenai keamanan, mungkin harus dibahas dalam uji pra-atau pasca-pemasaran tambahan. Perbedaan dalam atribut mutu diketahui memiliki dampak yang mungkin terjadi terhadap aktivitas klinik yang akan memengaruhi pertimbangan apakah produk tersebut dapat digolongkan sebagai produk biosimilar. Sebagai contoh, jika perbedaan ditemukan pada pola glikosilasi yang mengubah biodistribusi produk dan dengan demikian mengubah skema dosis, maka produk ini tidak dapat dianggap suatu produk biosimilar. Perbedaan lain antara produk biosimilar dan produk pembanding mungkin dapat diterima, dan tidak akan membutuhkan evaluasi non-klinik dan/atau klinik tambahan. Sebagai contoh, suatu protein terapeutik mempunyai kandungan agregat protein lebih rendah, dalam banyak kasus, diprediksi memiliki profil keamanan lebih baik dari pada produk pembanding dan tidak perlu evaluasi klinik tambahan. Demikian juga, jika heterogenitas pada ujung amino produk pembanding diketahui, dan didokumentasikan dengan baik, tidak memengaruhi bioaktivitas, distribusi, atau imunogenisitas produk pembanding atau produk mirip di golongannya, maka mungkin tidak perlu ada studi keamanan atau efikasi klinik berdasarkan heterogenitas produk pembanding dan produk biosimilar ini. Karena tidak tersedianya senyawa obat untuk produk pembanding, produsen produk biosimilar biasanya akan menggunakan produk obat komersial untuk uji komparabilitas. Produk obat komersial didefinisikan sebagai bentuk sediaan akhir yang mengandung senyawa obat dan diformulasikan dengan eksipien. Verifikasi harus dilakukan untuk menunjukkan bahwa eksipien tidak memengaruhi metode analisis dan hasil uji. Jika senyawa obat dalam produk pembanding tersebut perlu dimurnikan dari formula produk pembanding agar cocok untuk karakterisasi, studi harus dilakukan untuk menunjukkan bahwa heterogenitas produk dan aktivitas biologi tidak dipengaruhi oleh proses isolasi. Pendekatan yang digunakan untuk mengisolasi dan membandingkan produk biosimilar dan produk pembanding, harus dijustifikasi dan ditunjukkan dengan data, sesuai untuk tujuan yang dimaksudkan. Bila memungkinkan, produk harus diuji dengan dan tanpa manipulasi.

1. Proses pembuatan Produksi suatu produk biosimilar harus berdasarkan pada proses produksi yang dirancang secara komprehensif dengan mempertimbangkan semua pedoman terkait. Produsen harus menunjukkan konsistensi dan kehandalan proses produksi dengan menerapkan Cara Produksi Obat yang Baik (CPOB) terkini, prosedur pengujian dan pemastian mutu terkini, uji IPC dan validasi proses.

Proses produksi harus memenuhi standar yang sama dengan yang dipersyaratkan Otoritas Regulatori Nasional untuk produk originator. Proses produksi harus dioptimasi untuk meminimumkan perbedaan antara produk biosimilar dan produk pembanding agar (a) memaksimumkan untuk mengurangi persyaratan uji klinik untuk produk biosimilar berdasarkan sejarah klinik produk pembanding, dan (b) meminimumkan pengaruh yang dapat diprediksi terhadap keamanan dan efikasi produk. Beberapa perbedaan antara produk biosimilar dan produk pembanding diprediksi tetap ada dan mungkin dapat diterima, jika, selama ada justifikasi yang menunjukkan bahwa perbedaan tidak memengaruhi efek klinik. Telah dipahami bahwa produsen yang sedang mengembangkan produk biosimilar tidak memiliki akses terhadap informasi yang dirahasiakan mengenai proses pembuatan produk pembanding sehingga proses pembuatan produk biosimilar akan berbeda dengan proses pembuatan produk pembanding (kecuali bila terdapat perjanjian kontrak dengan produsen produk pembanding). Proses pembuatan produk biosimilar harus menggunakan ilmu pengetahuan dan teknologi mutakhir untuk mencapai produk biosimilar dengan kualitas tinggi yang semirip mungkin dengan produk pembanding. Ini akan melibatkan evaluasi produk pembanding secara lengkap sebelum mengembangkan proses pembuatan produk biosimilar. Produsen produk biosimilar harus menggunakan semua pengetahuan yang ada tentang produk pembanding terkait jenis sel inang, formulasi dan sistem kemasan yang digunakan untuk produk pembanding. Bila dapat dilakukan, produsen produk biosimilar kemudian harus