Peraturan Badan Nomor 7 Tahun 2024 tentang Standar Cara Pembuatan Obat yang Baik

, mencatat dan mengendalikan seharusnya dikalibrasi dan diperiksa pada interval waktu tertentu

dengan metode yang ditetapkan. Catatan yang memadai dari pengujian tersebut seharusnya disimpan.

4.11 Filter cairan yang digunakan untuk proses produksi tidak boleh melepaskan serat ke dalam produk. Filter yang mengandung asbes tidak boleh digunakan walaupun sesudahnya disaring kembali menggunakan filter khusus yang tidak melepaskan serat.

4.12 Pipa air suling, air deionisasi dan bila perlu pipa air lain untuk produksi seharusnya disanitasi sesuai prosedur tertulis. Prosedur tersebut seharusnya berisi rincian batas cemaran mikrob dan tindakan yang harus dilakukan.

PEMASANGAN DAN PENEMPATAN

4.13 Peralatan seharusnya dipasang sedemikian rupa untuk mencegah risiko kesalahan atau kontaminasi.

4.14 Peralatan satu sama lain seharusnya ditempatkan pada jarak yang cukup untuk menghindarkan kesesakan serta memastikan tidak terjadi kekeliruan dan kecampurbauran produk.

4.15 Semua sabuk (belt) dan puli (pulley) mekanis terbuka seharusnya dilengkapi dengan pengaman.

4.16 Air, uap dan udara bertekanan atau vakum serta saluran lain seharusnya dipasang sedemikian rupa agar mudah diakses pada tiap tahap proses. Pipa seharusnya diberi penandaan yang jelas untuk menunjukkan isi dan arah aliran.

4.17 Tiap peralatan utama seharusnya diberi tanda dengan nomor identitas yang jelas. Nomor ini dicantumkan di dalam semua perintah dan catatan batch untuk menunjukkan unit atau peralatan yang digunakan pada pembuatan batch tersebut kecuali bila peralatan tersebut hanya digunakan untuk satu jenis produk saja.

4.18 Peralatan yang rusak, jika memungkinkan, seharusnya dikeluarkan dari area produksi dan pengawasan mutu, atau setidaknya, diberi penandaan yang jelas.

PEMBERSIHAN DAN SANITASI PERALATAN

4.19 Setelah digunakan, peralatan seharusnya dibersihkan baik bagian luar maupun bagian dalam sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan, serta dijaga dan disimpan dalam kondisi yang bersih. Tiap kali sebelum dipakai, kebersihannya diperiksa untuk memastikan bahwa semua produk atau bahan dari batch sebelumnya telah dihilangkan.

4.20 Metode pembersihan dengan cara vakum atau cara basah lebih dianjurkan. Udara bertekanan dan sikat seharusnya digunakan dengan hati-hati dan bila mungkin dihindarkan karena menambah risiko kontaminasi produk.

4.21 Pembersihan dan penyimpanan peralatan yang dapat dipindah- pindahkan dan penyimpanan bahan pembersih seharusnya dilaksanakan dalam ruangan yang terpisah dari ruangan pengolahan.

4.22 Prosedur tertulis yang cukup rinci untuk pembersihan dan sanitasi peralatan serta wadah yang digunakan dalam pembuatan Obat seharusnya dibuat, divalidasi dan ditaati. Prosedur ini seharusnya dirancang agar kontaminasi peralatan oleh bahan pembersih atau sanitasi dapat dicegah. Prosedur ini seharusnya meliputi penanggung jawab pembersihan, jadwal, metode, peralatan dan bahan yang dipakai dalam pembersihan serta metode pembongkaran dan perakitan kembali peralatan yang mungkin diperlukan untuk memastikan pembersihan yang benar terlaksana. Jika perlu, prosedur juga meliputi sterilisasi peralatan, penghilangan identitas batch sebelumnya serta perlindungan peralatan yang telah bersih terhadap kontaminasi sebelum digunakan.

4.23 Catatan mengenai pelaksanaan pembersihan, sanitasi, sterilisasi dan pemeriksaan sebelum penggunaan peralatan seharusnya disimpan secara benar.

4.24 Disinfektan dan deterjen seharusnya dipantau terhadap kontaminasi mikrob; enceran disinfektan dan deterjen seharusnya disimpan dalam wadah yang sebelumnya telah dibersihkan dan seharusnya disimpan untuk jangka waktu tertentu kecuali bila disterilkan.

PEMELIHARAAN

4.25 Peralatan seharusnya dipelihara sesuai jadwal untuk mencegah malfungsi atau kontaminasi yang dapat mempengaruhi identitas, mutu atau kemurnian produk.

4.26 Kegiatan perbaikan dan pemeliharaan tidak boleh menimbulkan risiko terhadap mutu produk.

4.27 Bahan pendingin, pelumas dan bahan kimia lain seperti cairan alat penguji suhu seharusnya dievaluasi dan disetujui dengan proses formal.

4.28 Prosedur tertulis untuk pemeliharaan peralatan seharusnya dibuat dan dipatuhi.

4.29 Pelaksanaan pemeliharaan dan pemakaian suatu peralatan utama seharusnya dicatat dalam buku log alat yang menunjukkan tanggal, waktu, produk, kekuatan dan nomor setiap batch atau lot yang diolah dengan alat tersebut. Catatan untuk peralatan yang digunakan khusus untuk satu produk saja dapat ditulis dalam catatan batch.

4.30 Peralatan dan alat bantu seharusnya dibersihkan, disimpan, dan bila perlu disanitasi dan disterilisasi untuk mencegah kontaminasi atau sisa bahan dari proses sebelumnya yang akan memengaruhi mutu produk termasuk produk antara di luar spesifikasi resmi atau spesifikasi lain yang telah ditentukan.

4.31 Bila peralatan digunakan untuk membuat produk secara kontinu dan secara kampanye pada batch yang berurutan dari produk dan produk antara yang sama, peralatan seharusnya dibersihkan dalam tenggat waktu yang sesuai untuk mencegah penumpukan dan sisa kontaminan (misal: hasil urai atau tingkat mikrob yang melebihi batas).

4.32 Peralatan umum (tidak dikhususkan) seharusnya dibersihkan setelah digunakan memproduksi produk yang berbeda untuk mencegah kontaminasi silang.

4.33 Peralatan seharusnya diidentifikasi isi dan status kebersihannya dengan cara yang baik.

4.34 Buku log untuk peralatan utama dan kritis seharusnya dibuat untuk pencatatan validasi pembersihan dan pembersihan yang telah dilakukan termasuk tanggal dan personel yang melakukan kegiatan tersebut.

BAB 5

PRODUKSI

PRINSIP

Kegiatan produksi seharusnya dilaksanakan mengikuti prosedur yang telah ditetapkan dan memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin senantiasa menghasilkan Obat yang memenuhi persyaratan mutu serta memenuhi ketentuan izin pembuatan dan izin edar.

UMUM

5.1 Produksi seharusnya dilakukan dan disupervisi oleh personel yang kompeten.

5.2 Seluruh penanganan bahan dan produk jadi, seperti penerimaan dan karantina, pengambilan sampel, penyimpanan, penandaan, penimbangan, pengolahan, pengemasan dan distribusi seharusnya dilakukan sesuai prosedur atau instruksi tertulis dan bila perlu dicatat.

5.3 Seluruh bahan yang diterima seharusnya diperiksa untuk memastikan kesesuaiannya dengan pesanan. Wadah seharusnya dibersihkan di mana perlu dan diberi penandaan dengan data yang diperlukan.

5.4 Kerusakan wadah dan masalah lain yang dapat berdampak merugikan terhadap mutu bahan seharusnya diselidiki, dicatat dan dilaporkan kepada Bagian Pengawasan Mutu.

5.5 Bahan yang diterima dan produk jadi seharusnya dikarantina secara fisik atau administratif segera setelah diterima atau diolah, sampai dinyatakan lulus untuk pemakaian atau distribusi.

5.6 Produk antara dan produk ruahan yang diterima seharusnya ditangani seperti penerimaan bahan awal.

5.7 Semua bahan dan produk jadi seharusnya disimpan pada kondisi seperti yang ditetapkan pabrik pembuat dan disimpan secara rapi dan teratur untuk memudahkan segregasi antar batch dan rotasi stok.

5.8 Pemeriksaan hasil nyata dan rekonsiliasi jumlah seharusnya dilakukan sedemikian rupa untuk memastikan tidak ada penyimpangan dari batas yang telah ditetapkan.

5.9 Pengolahan produk yang berbeda tidak boleh dilakukan secara bersamaan atau berurutan dalam ruang kerja yang sama kecuali tidak ada risiko terjadi kecampurbauran ataupun kontaminasi silang.

5.10 Produk dan bahan seharusnya dilindungi terhadap kontaminasi mikrob atau kontaminasi lain pada tiap tahap pengolahan.

5.11 Bila bekerja dengan bahan atau produk kering, seharusnya dilakukan tindakan khusus untuk mencegah debu timbul serta penyebarannya. Hal ini terutama dilakukan pada penanganan bahan yang sangat berbahaya, mencakup bahan yang sangat aktif atau menyebabkan sensitisasi.

5.12 Selama pengolahan, semua bahan, wadah produk ruahan, peralatan atau mesin produksi dan bila perlu ruang kerja yang dipakai seharusnya diberi label atau penandaan dari produk atau bahan yang sedang diolah, kekuatan (bila ada) dan nomor batch. Bila perlu, penandaan ini seharusnya juga menyebutkan tahap proses produksi.

5.13 Label pada wadah, alat atau ruangan seharusnya jelas, tidak berarti ganda dan dengan format yang telah ditetapkan. Label berwarna sering kali sangat membantu untuk menandakan status (misal: karantina, diluluskan, ditolak, bersih dan lain-lain).

5.14 Pemeriksaan seharusnya dilakukan untuk memastikan pipa penyalur dan alat lain untuk transfer bahan dan produk dari satu ke tempat lain telah terhubung dengan benar.

5.15 Penyimpangan terhadap instruksi atau prosedur seharusnya sedapat mungkin dihindarkan. Bila terjadi penyimpangan maka seharusnya ada persetujuan tertulis dari Penanggung Jawab bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan bila perlu melibatkan bagian Pengawasan Mutu.

5.16 Akses ke bangunan dan fasilitas produksi seharusnya dibatasi hanya untuk personel yang berwenang.

BAHAN AWAL

5.17 Seleksi, kualifikasi, persetujuan dan pemeliharaan pemasok bahan awal, beserta pembelian dan penerimaannya, seharusnya didokumentasikan sebagai bagian dari sistem mutu Industri Farmasi. Tingkat pengawasan seharusnya proporsional dengan risiko yang ditimbulkan oleh masing- masing bahan, dengan mempertimbangkan sumbernya, proses pembuatan, kompleksitas rantai pasokan, dan penggunaan akhir di mana bahan tersebut digunakan dalam produk Obat. Bukti pendukung untuk setiap persetujuan pemasok/bahan seharusnya disimpan. Personel yang terlibat dalam kegiatan ini seharusnya memiliki pengetahuan terkini tentang pemasok, rantai pasokan, dan risiko yang terkait.

5.18 lndustri Farmasi harus memastikan keterlibatan distributor bahan awal luar negeri dan/atau PBF dalam rantai pasok sebagai upaya pemastian integritas dan ketertelusuran rantai pasok. Perolehan bahan awal dengan standar dan/atau persyaratan mutu sesuai dengan ketentuan peraturan perundang-undangan (pharmaceutical grade) seharusnya dilaksanakan berdasarkan prioritas urutan sebagai berikut: a. diperoleh langsung dari pabrik pembuat bahan awal; b. diperoleh dari PBF; b. diperoleh dari distributor luar negeri yang ditunjuk oleh dan/atau bekerja sama dengan pabrik pembuat bahan awal; atau c. diperoleh dari distributor luar negeri yang memiliki kerjasama dengan distributor yang ditunjuk langsung oleh pabrik pembuat bahan awal.

5.19 Setiap pengadaan bahan awal dari PBF dilakukan oleh Apoteker Penanggung Jawab atau pimpinan lembaga sesuai dengan ketentuan peraturan perundang-undangan.

5.20 Persyaratan mutu bahan awal yang ditetapkan oleh pabrik pembuat seharusnya didiskusikan dan disepakati bersama pemasok. Aspek produksi, pengujian dan pengawasan yang tepat, termasuk persyaratan

penanganan, pelabelan, persyaratan pengemasan dan distribusi, serta prosedur keluhan, penarikan dan penolakan seharusnya didokumentasikan dalam perjanjian mutu atau spesifikasi yang resmi.

5.21 Semua penerimaan, pengeluaran dan jumlah bahan tersisa seharusnya dicatat. Catatan seharusnya berisi keterangan mengenai pasokan, nomor batch/lot, tanggal penerimaan atau penyerahan, tanggal pelulusan dan tanggal kedaluwarsa bila ada.

5.22 Untuk persetujuan dan pemeliharaan pemasok bahan aktif dan eksipien, diperlukan hal-hal berikut:

Bahan aktif

Ketertelusuran rantai pasokan seharusnya ditetapkan dan risiko terkait, mulai dari bahan awal untuk pembuatan bahan aktif hingga produk jadi, seharusnya dinilai secara resmi dan diverifikasi berkala. Tindakan yang tepat seharusnya dilakukan untuk mengurangi risiko terhadap mutu bahan aktif.

Catatan rantai pasokan dan ketertelusuran untuk setiap bahan aktif (termasuk bahan awal untuk pembuatan bahan aktif) seharusnya tersedia dan disimpan oleh pabrik pembuat Obat.

Audit seharusnya dilakukan terhadap pabrik pembuat dan distributor bahan aktif untuk memastikan bahwa mereka memenuhi standar Cara Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat yang Baik dan Cara Distribusi Obat yang Baik. Pemegang izin pembuatan seharusnya memverifikasi kepatuhan tersebut baik oleh dirinya sendiri maupun melalui entitas yang bertindak atas namanya di bawah suatu kontrak.

Audit seharusnya dilakukan dalam durasi waktu dan ruang lingkup yang tepat untuk memastikan bahwa penilaian CPOB yang lengkap dan jelas dilakukan; pertimbangan seharusnya diberikan pada potensi kontaminasi silang dari bahan lain di lokasi. Laporan seharusnya sepenuhnya mencerminkan apa yang telah dilakukan dan diamati saat audit dengan segala ketidaksesuaian yang diidentifikasi dengan jelas. Tindakan perbaikan dan pencegahan yang diperlukan seharusnya dilaksanakan.

Audit lebih lanjut seharusnya dilakukan pada interval yang ditentukan berdasarkan proses manajemen risiko mutu untuk memastikan pemeliharaan standar dan penggunaan berkelanjutan dari rantai pasokan yang disetujui.

Eksipien

Eksipien dan pemasok eksipien seharusnya dikendalikan secara tepat berdasarkan hasil penilaian risiko mutu yang resmi. Penilaian risiko mutu dapat mengacu pada PIC/S GMP Guide mengenai pelaksanaan penilaian risiko untuk pemastian penerapan Cara Pembuatan yang Baik untuk eksipien produk Obat untuk penggunaan manusia atau standar internasional lain terkait.

5.23 Sebelum diluluskan untuk digunakan, tiap bahan awal seharusnya memenuhi spesifikasi dan diberi label dengan nama yang dinyatakan

dalam spesifikasi. Singkatan, kode ataupun nama yang tidak resmi tidak boleh dipakai.

5.24 Tiap penerimaan atau batch bahan awal seharusnya diberi nomor rujukan yang akan menunjukkan identitas penerimaan atau batch selama penyimpanan dan pengolahan. Nomor tersebut seharusnya jelas tercantum pada label wadah untuk memungkinkan akses ke catatan lengkap tentang penerimaan atau batch yang akan diperiksa.

5.25 Apabila dalam satu penerimaan terdapat lebih dari satu batch maka untuk tujuan pengambilan sampel, pengujian dan pelulusan, seharusnya dianggap sebagai batch yang terpisah.

5.26 Pada tiap penerimaan bahan awal, seharusnya dilakukan pemeriksaan keutuhan wadah termasuk terhadap segel penanda kerusakan dan kesesuaian antara catatan pengiriman, pesanan pembelian, label pemasok dan pabrik pembuat yang disetujui serta informasi pemasok yang dikelola oleh pabrik pembuat produk Obat. Pemeriksaan pada setiap penerimaan seharusnya didokumentasikan. Sampel bahan awal seharusnya diambil oleh personel dengan metode yang disetujui oleh Penanggung Jawab Pengawasan Mutu.

5.27 Seharusnya diambil langkah yang menjamin bahwa semua wadah pada suatu penerimaan berisi bahan awal yang benar, dan melakukan pengamanan terhadap kemungkinan salah penandaan wadah oleh pemasok.

5.28 Bahan awal yang diterima seharusnya dikarantina sampai disetujui dan diluluskan untuk pemakaian oleh Penanggung Jawab bagian Pengawasan Mutu.

5.29 Bahan awal di area penyimpanan seharusnya diberi label yang tepat. Label seharusnya memuat keterangan paling sedikit sebagai berikut:

a. nama bahan dan bila perlu nomor kode bahan;

b. nomor batch/kontrol yang diberikan pada saat penerimaan bahan;

c. status bahan (misal: karantina, sedang diuji, diluluskan, ditolak); dan

d. tanggal kedaluwarsa atau tanggal uji ulang bila perlu.

Jika digunakan sistem penyimpanan terkomputerisasi yang divalidasi penuh, maka semua keterangan di atas tidak perlu ditampilkan dalam bentuk tulisan terbaca pada label.

5.30 Untuk menjamin identitas isi bahan awal dari tiap wadah seharusnya dibuat prosedur atau dilakukan tindakan yang tepat. Wadah bahan awal yang telah diambil sampelnya seharusnya diidentifikasi (lihat Bab 7 Pengawasan Mutu angka 7.12 – 7.14).

5.31 Label yang menunjukkan status bahan awal seharusnya ditempelkan hanya oleh personel yang ditunjuk oleh Penanggung Jawab bagian Pengawasan Mutu. Untuk mencegah kekeliruan, label tersebut seharusnya berbeda dengan label yang digunakan oleh pemasok (misal dengan mencantumkan nama atau logo perusahaan). Bila status bahan

mengalami perubahan, maka label penunjuk status seharusnya juga diubah.

5.32 Stok bahan awal seharusnya diperiksa secara berkala untuk meyakinkan bahwa wadah tertutup rapat dan diberi label dengan benar, dan dalam kondisi yang baik.

5.33 Hanya bahan awal yang sudah diluluskan oleh bagian Pengawasan Mutu dan masih dalam masa simpan atau tanggal uji ulang yang boleh digunakan. Uji ulang seharusnya dilakukan mengikuti spesifikasi awal.

5.34 Bahan awal, terutama yang dapat rusak karena terpapar panas, seharusnya disimpan di dalam ruangan yang suhu udaranya dikondisikan dengan ketat; bahan yang peka terhadap kelembaban dan/atau cahaya seharusnya disimpan di bawah kondisi yang dikendalikan dengan tepat.

5.35 Penyerahan bahan awal seharusnya dilakukan hanya oleh personel yang berwenang sesuai dengan prosedur yang telah disetujui. Catatan stok bahan seharusnya disimpan dengan baik agar rekonsiliasi stok dapat dilakukan.

5.36 Industri Farmasi bertanggung jawab atas pengujian bahan awal1 sebagaimana dijelaskan dalam dokumen registrasi. Mereka dapat menggunakan hasil tes parsial atau lengkap dari pabrik pembuat bahan awal yang disetujui tetapi minimal harus melakukan uji identifikasi2 dan uji terhadap cemaran2. Pengambilan sampel bahan awal dilakukan sesuai dengan angka 7.17, angka 7.18 dan angka 7.19 Bab 7 Pengawasan Mutu. 1 Pendekatan serupa seharusnya diterapkan pada bahan pengemas sebagaimana tercantum dalam angka 5.118. 2 Uji identitas dan uji terhadap cemaran bahan awal seharusnya dilakukan sesuai dengan metode dan spesifikasi pada dokumen registrasi yang relevan.

5.37 Alasan untuk menggunakan hasil tes parsial atau lengkap dari pabrik pembuat bahan awal yang disetujui sebagaimana dimaksud pada angka 5.36 seharusnya dijustifikasi dan didokumentasikan. Persyaratan berikut seharusnya dipenuhi:

a. perhatian khusus seharusnya diberikan terhadap pengendalian distribusi (transportasi, kegiatan penjualan partai besar, penyimpanan dan pengiriman) untuk memelihara karakteristik mutu bahan awal dan untuk memastikan bahwa hasil pengujian tetap sesuai untuk bahan yang dikirim;

b. pabrik pembuat Obat seharusnya melakukan audit, baik dilakukan sendiri maupun oleh pihak ketiga, pada interval yang tepat berdasarkan risiko lokasi pelaksanaan pengujian bahan awal (termasuk pengambilan sampel) untuk memastikan kepatuhan terhadap CPOB dan spesifikasi serta metode pengujian yang tertera pada dokumen registrasi;

c. sertifikat analisis yang diberikan oleh pabrik pembuat/pemasok bahan awal seharusnya ditandatangani oleh orang yang ditunjuk terkualifikasi dan memiliki pengalaman yang sesuai. Tanda tangan tersebut memastikan bahwa setiap batch telah diperiksa pemenuhannya terhadap spesifikasi produk yang disepakati kecuali

jika kepastian ini diberikan secara terpisah. Tanda tangan elektronik yang tervalidasi dapat diterima;

d. pabrik pembuat produk Obat seharusnya memiliki pengalaman yang sesuai dalam menangani pabrik pembuat bahan awal (termasuk pengalaman dalam menangani pemasok). Pengalaman yang dimaksud termasuk penilaian batch yang diterima sebelumnya dan riwayat kepatuhan sebelum dilakukan pengurangan pengujian in- house. Setiap perubahan signifikan dalam proses pembuatan atau pengujian seharusnya dipertimbangkan;

e. pabrik pembuat Obat seharusnya juga melakukan (atau melalui laboratorium kontrak yang disetujui) analisis lengkap pada interval yang tepat berdasarkan risiko dan membandingkan hasilnya dengan sertifikat analisis bahan dari pabrik pembuat atau pemasok untuk memeriksa keandalannya. Bila pada pengujian ini teridentifikasi ketidaksesuaian hasil analisis, seharusnya dilakukan investigasi dan diambil tindakan yang tepat. Keberterimaan seluruh sertifikat analisis dari pabrik pembuat atau pemasok bahan seharusnya dihentikan sampai investigasi dan tindakan tersebut telah dituntaskan.

5.38 Penimbangan bahan awal seharusnya dilakukan oleh personel yang berwenang sesuai prosedur tertulis untuk memastikan bahan yang benar yang ditimbang atau diukur dengan akurat ke dalam wadah yang bersih dan diberi label dengan benar.

5.39 Setiap bahan yang ditimbang atau diukur seharusnya diperiksa secara independen dan hasil pemeriksaan dicatat.

5.40 Bahan yang ditimbang atau diukur untuk setiap batch seharusnya dikumpulkan dan diberi label jelas.

5.41 Alat timbang seharusnya diverifikasi tiap hari sebelum dipakai untuk membuktikan bahwa kapasitas, ketelitian dan ketepatannya memenuhi persyaratan sesuai dengan jumlah bahan yang akan ditimbang.

VALIDASI

5.42 Studi validasi seharusnya memperkuat pelaksanaan CPOB dan dilakukan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan. Hasil validasi dan kesimpulan seharusnya dicatat.

5.43 Apabila suatu formula pembuatan atau metode preparasi baru diadopsi, seharusnya diambil langkah untuk membuktikan prosedur tersebut cocok untuk pelaksanaan produksi rutin, dan bahwa proses yang telah ditetapkan dengan menggunakan bahan dan peralatan yang telah ditentukan, akan senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu.

5.44 Perubahan signifikan terhadap proses pembuatan termasuk perubahan peralatan atau bahan yang dapat memengaruhi mutu produk dan atau reprodusibilitas proses seharusnya divalidasi.

5.45 Seharusnya secara kritis dilakukan revalidasi berkala untuk memastikan bahwa proses dan prosedur tetap mampu mencapai hasil yang diinginkan.

PENCEGAHAN KONTAMINASI SILANG

5.46 Pada umumnya, pembuatan produk nonobat seharusnya dihindarkan dibuat di area dan dengan peralatan untuk pembuatan Obat, namun, jika ada justifikasi, hal tersebut dapat diperbolehkan selama tindakan untuk mencegah kontaminasi silang yang dijelaskan pada angka selanjutnya serta pada Bab 3 Bangunan dan Fasilitas dapat diterapkan. Pembuatan dan/atau penyimpanan racun teknis, seperti pestisida (kecuali jika digunakan untuk pembuatan produk Obat) dan herbisida, tidak boleh dilakukan di area yang digunakan untuk pembuatan dan/atau penyimpanan produk Obat.

5.47 Kontaminasi bahan awal atau produk oleh bahan atau produk lain seharusnya dicegah. Risiko kontaminasi silang ini dapat timbul akibat tidak terkendali debu, gas, uap, aerosol, bahan genetis atau organisme dari bahan aktif, bahan lain (bahan awal maupun yang sedang diproses), dan produk yang sedang diproses, residu yang tertinggal pada alat, dan pakaian kerja serta kulit operator. Risiko tersebut di atas seharusnya dinilai. Tingkat risiko kontaminasi dapat bervariasi tergantung dari sifat kontaminan dan produk yang terkontaminasi. Di antara kontaminan yang paling berbahaya adalah bahan yang dapat menimbulkan sensitisasi tinggi, preparat biologis yang mengandung mikrob hidup, hormon tertentu, bahan sitotoksik, dan bahan lain berpotensi tinggi. Produk yang paling terpengaruh oleh kontaminasi silang adalah sediaan parenteral atau yang diberikan pada luka terbuka dan sediaan yang diberikan dalam dosis besar dan/atau sediaan yang diberikan dalam jangka waktu yang panjang. Bagaimanapun, kontaminasi terhadap semua produk berisiko terhadap keselamatan pasien, tergantung pada sifat dan tingkat kontaminasi.

5.48 Kontaminasi silang seharusnya dicegah dengan memperhatikan desain bangunan dan fasilitas dan peralatan seperti yang dijelaskan masing- masing dalam Bab 3 Bangunan dan Fasilitas dan Bab 4 Peralatan. Pencegahan kontaminasi silang seharusnya didukung dengan memerhatikan desain proses dan pelaksanaan tindakan teknis atau tindakan terorganisasi yang relevan, termasuk proses pembersihan yang efektif, untuk mengendalikan risiko kontaminasi silang.

5.49 Proses Manajemen Risiko Mutu, yang mencakup evaluasi potensi dan toksikologi, seharusnya digunakan untuk menilai dan mengendalikan risiko kontaminasi silang pada produk yang dibuat. Faktor - seperti desain dan penggunaan fasilitas/peralatan, alur personel dan bahan, pengendalian mikrobiologi, karakteristik fisikokimia bahan aktif, karakteristik proses, proses pembersihan dan kemampuan analitis relatif terhadap batas relevan yang ditetapkan dari evaluasi produk – seharusnya juga diperhitungkan. Hasil dari proses Manajemen Risiko Mutu seharusnya menjadi dasar untuk menentukan kebutuhan dan sejauh mana bangunan dan fasilitas dan peralatan harus dikhususkan dalam produk atau kelompok produk tertentu. Hal ini dapat mencakup dedikasi bagian tertentu yang bersentuhan dengan produk atau dedikasi seluruh fasilitas pembuatan. Pembatasan aktivitas pembuatan dengan menggunakan area produksi yang terpisah, area produksi terkungkung untuk fasilitas multiproduk mungkin dapat diterima selama ada justifikasi.

5.50 Hasil dari proses Manajemen Risiko Mutu seharusnya menjadi dasar untuk menentukan tingkat tindakan teknis dan tindakan terorganisasi yang diperlukan untuk mengendalikan risiko kontaminasi silang. Hal ini dapat mencakup, tetapi tidak terbatas pada:

Tindakan teknis

a. fasilitas pembuatan terdedikasi (bangunan dan fasilitas dan peralatan);

b. area produksi terkungkung dengan alat pengolahan dan sistem tata udara yang terpisah. Isolasi sarana penunjang tertentu dari yang digunakan di area lain mungkin juga diperlukan;

c. desain proses pembuatan, bangunan dan fasilitas dan peralatan yang dapat meminimalisasi risiko kontaminasi silang selama pemrosesan, pemeliharaan dan pembersihan;

d. penggunaan "sistem tertutup" untuk pemrosesan dan transfer bahan/produk antar peralatan;

e. penggunaan sistem penghalang fisik, termasuk isolator, sebagai tindakan pengungkungan;

f. pembuangan debu terkendali di dekat sumber kontaminan, misal melalui ekstraksi di tempat; g. dedikasi peralatan, dedikasi bagian kontak produk atau dedikasi bagian tertentu yang sulit dibersihkan (misal filter), dedikasi alat pemeliharaan;

h. penggunaan teknologi sekali pakai;

i. penggunaan peralatan yang dirancang untuk memudahkan pembersihan;

j. penggunaan penyangga udara dan pengaturan perbedaan tekanan yang tepat untuk membatasi kontaminan udara potensial dalam suatu area tertentu;

k. meminimalkan risiko kontaminasi yang disebabkan oleh resirkulasi atau pemasukan kembali udara yang tidak ditangani atau penanganan yang tidak memadai;

l. penggunaan sistem otomatis pembersihan-di-tempat yang tervalidasi efektivitasnya;

m. pemisahan tempat pencucian, pengeringan dan penyimpanan peralatan untuk area pencucian umum.

Tindakan Terorganisasi

a. pendedikasian seluruh fasilitas pembuatan atau area produksi terkungkung secara kampanye (yang didedikasikan melalui pemisahan berdasarkan waktu) diikuti dengan proses pembersihan yang efektivitas telah divalidasi;

b. penggunaan pakaian pelindung khusus di area di mana diproses produk yang berisiko tinggi terhadap kontaminasi silang;

c. verifikasi pembersihan setelah setiap kampanye produk seharusnya dipertimbangkan sebagai alat pendeteksi untuk mendukung keefektifan Manajemen Risiko Mutu untuk produk yang dianggap memberikan risiko lebih tinggi;

d. tergantung pada risiko kontaminasi, verifikasi pembersihan permukaan yang tidak kontak dengan produk dan pemantauan udara di dalam area pembuatan dan/atau daerah yang bersebelahan untuk menunjukkan efektivitas tindakan pengendalian terhadap kontaminasi udara atau kontaminasi melalui transfer mekanis;

e. tindakan khusus untuk penanganan limbah, air bilasan yang terkontaminasi dan pakaian kotor;

f. pencatatan terhadap tumpahan, kejadian tidak sengaja atau penyimpangan prosedur;

g. desain proses pembersihan untuk bangunan dan fasilitas dan peralatan sedemikian rupa sehingga proses pembersihan tersebut tidak menyebabkan risiko kontaminasi silang;

h. desain catatan rinci untuk proses pembersihan untuk pemastian penyelesaian pembersihan sesuai dengan prosedur yang disetujui dan penggunaan label status bersih pada peralatan dan area pembuatan;

i. penggunaan area pencucian umum secara kampanye;

j. supervisi perilaku kerja untuk memastikan efektivitas pelatihan dan kepatuhan dengan prosedur terkait.

5.51 Tindakan pencegahan terhadap kontaminasi silang dan efektivitasnya seharusnya dikaji secara berkala sesuai prosedur yang ditetapkan.

SISTEM PENOMORAN BATCH/LOT

5.52 Seharusnya tersedia sistem yang menjelaskan secara rinci penomoran batch/lot dengan tujuan untuk memastikan bahwa tiap batch/lot produk antara, produk ruahan atau produk jadi dapat diidentifikasi.

5.53 Sistem penomoran batch/lot yang digunakan pada tahap pengolahan dan tahap pengemasan seharusnya saling berkaitan.

5.54 Sistem penomoran batch/lot seharusnya menjamin bahwa nomor batch/lot yang sama tidak dipakai secara berulang.

5.55 Alokasi nomor batch/lot seharusnya segera dicatat dalam suatu buku log. Catatan tersebut seharusnya mencakup tanggal pemberian nomor, identitas produk dan ukuran batch/lot yang bersangkutan.

PENIMBANGAN DAN PENYERAHAN

5.56 Penimbangan atau penghitungan dan penyerahan bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan dianggap sebagai bagian dari siklus produksi dan memerlukan dokumentasi serta rekonsiliasi yang lengkap. Pengendalian terhadap pengeluaran bahan dan produk tersebut untuk produksi, dari gudang, area penyerahan, atau antar bagian produksi, adalah sangat penting.

5.57 Cara penanganan, penimbangan, penghitungan dan penyerahan bahan awal, bahan pengemas, produk antara, dan produk ruahan seharusnya tercakup dalam prosedur tertulis.

5.58 Semua pengeluaran bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan termasuk bahan tambahan yang telah diserahkan sebelumnya ke produksi, seharusnya didokumentasikan dengan benar.

5.59 Hanya bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan yang telah diluluskan oleh Pengawasan Mutu dan masih belum kedaluwarsa yang boleh diserahkan.

5.60 Untuk menghindarkan terjadi kecampurbauran, kontaminasi silang, kehilangan identitas dan ketidakjelasan, maka hanya bahan awal, produk antara dan produk ruahan yang terkait dari satu batch saja yang boleh ditempatkan dalam area penyerahan. Setelah penimbangan, penyerahan dan penandaan, bahan awal, produk antara dan produk ruahan seharusnya diangkut dan disimpan dengan cara yang benar sehingga keutuhannya tetap terjaga sampai saat pengolahan berikutnya.

5.61 Sebelum penimbangan dan penyerahan, tiap wadah bahan awal seharusnya diperiksa kebenaran penandaan, termasuk label pelulusan dari Bagian Pengawasan Mutu.

5.62 Kapasitas, ketelitian dan ketepatan alat timbang dan alat ukur yang dipakai seharusnya sesuai dengan jumlah bahan yang ditimbang atau ditakar.

5.63 Untuk tiap penimbangan atau pengukuran seharusnya dilakukan pembuktian kebenaran identitas dan jumlah bahan yang ditimbang atau diukur oleh dua orang personel yang independen, dan pembuktian tersebut dicatat.

5.64 Ruang timbang dan penyerahan seharusnya dipertahankan kebersihannya. Bahan awal steril yang akan dipakai untuk produk steril seharusnya ditimbang dan diserahkan di area steril (lihat Glosarium: Ruang Steril).

5.65 Kegiatan penimbangan dan penyerahan seharusnya dilakukan dengan memakai peralatan yang sesuai dan bersih.

5.66 Bahan awal, produk antara dan produk ruahan yang diserahkan seharusnya diperiksa ulang kebenarannya dan ditandatangani oleh supervisor produksi sebelum dikirim ke area produksi.

5.67 Sesudah ditimbang atau dihitung, bahan untuk tiap batch seharusnya disimpan dalam satu kelompok dan diberi penandaan yang yang jelas.

PENGEMBALIAN

5.68 Semua bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan yang dikembalikan ke gudang penyimpanan seharusnya didokumentasikan dengan benar dan direkonsiliasi.

5.69 Bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan tidak boleh dikembalikan ke gudang penyimpanan kecuali memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan.

OPERASI PENGOLAHAN PRODUK ANTARA DAN PRODUK RUAHAN

5.70 Semua bahan yang dipakai di dalam pengolahan seharusnya diperiksa sebelum dipakai.

5.71 Kegiatan pembuatan produk yang berbeda tidak boleh dilakukan bersamaan atau berurutan di dalam ruang yang sama kecuali tidak ada risiko terjadinya kecampurbauran atau kontaminasi silang.

5.72 Kondisi lingkungan di area pengolahan seharusnya dipantau dan dikendalikan agar selalu berada pada tingkat yang dipersyaratkan untuk kegiatan pengolahan. Sebelum kegiatan pengolahan dimulai seharusnya diambil langkah untuk memastikan area pengolahan dan peralatan bersih dan bebas dari bahan awal, produk atau dokumen yang tidak diperlukan untuk kegiatan pengolahan yang akan dilakukan.

5.73 Semua peralatan yang dipakai dalam pengolahan seharusnya diperiksa sebelum digunakan. Peralatan seharusnya dinyatakan bersih secara tertulis sebelum digunakan.

5.74 Semua kegiatan pengolahan seharusnya dilaksanakan mengikuti prosedur yang tertulis. Tiap penyimpangan seharusnya dijustifikasi dan dilaporkan.

5.75 Wadah dan tutup yang dipakai untuk bahan yang akan diolah, produk antara dan produk ruahan seharusnya bersih dan dibuat dari bahan yang tepat sifat dan jenisnya untuk melindungi produk atau bahan terhadap kontaminasi atau kerusakan.

5.76 Semua wadah dan peralatan yang berisi produk antara seharusnya diberi label dengan benar yang menunjukkan tahap pengolahan. Sebelum label ditempelkan, semua penandaan terdahulu seharusnya dihilangkan.

5.77 Semua produk antara dan ruahan seharusnya diberi label dan disimpan dalam kondisi yang tepat.

5.78 Proses kritis seharusnya divalidasi (lihat “Validasi” pada Bab ini).

5.79 Semua pengawasan selama-proses yang dipersyaratkan seharusnya dicatat dengan akurat pada saat pelaksanaannya.

5.80 Hasil nyata tiap tahap pengolahan batch seharusnya dicatat dan diperiksa serta dibandingkan dengan hasil teoritis.

5.81 Penyimpangan yang signifikan dari hasil standar seharusnya dicatat dan diinvestigasi.

5.82 Batas waktu dan kondisi penyimpanan produk dalam-proses seharusnya ditetapkan. 5.83 Untuk sistem kritis yang tergantung pada operasi komputer seharusnya disiapkan sistem pengganti manakala terjadi kegagalan.

BAHAN DAN PRODUK KERING

5.84 Untuk mengatasi masalah pengendalian debu dan kontaminasi silang yang terjadi pada saat penanganan bahan dan produk kering, perhatian khusus seharusnya diberikan pada desain, pemeliharaan serta penggunaan sarana dan peralatan. Apabila layak seharusnya dipakai sistem pembuatan tertutup atau metode lain yang sesuai.

5.85 Sistem penghisap udara yang efektif seharusnya dipasang dengan letak lubang pembuangan sedemikian rupa untuk menghindarkan kontaminasi terhadap produk atau proses lain. Sistem penyaringan udara yang efektif atau sistem lain yang sesuai seharusnya dipasang untuk menahan debu. Pemakaian alat penghisap debu pada pembuatan tablet dan kapsul sangat dianjurkan.

Perhatian khusus seharusnya diberikan untuk melindungi produk terhadap kontaminasi serpihan logam atau gelas. Pemakaian peralatan gelas sedapat mungkin dihindarkan. Ayakan seharusnya diperiksa terhadap keausan atau kerusakan sebelum dan setelah pemakaian dan diperlukan alat pendeteksi logam (metal detector) pada proses yangmsesuai sebagai bagian pengendalian terhadap serpihan logam.

5.86 Seharusnya dijaga agar tablet atau kapsul tidak ada yang terselip atau tertinggal tanpa terdeteksi di mesin, alat penghitung atau wadah produk ruahan.

Pencampuran dan Granulasi

5.87 Mesin pencampur, pengayak dan pengaduk seharusnya dilengkapi dengan sistem pengendali debu, kecuali digunakan sistem tertutup.

5.88 Parameter operasional yang kritis (misal: waktu, kecepatan dan suhu) untuk tiap proses pencampuran, pengadukan dan pengeringan seharusnya tercantum dalam dokumen produksi induk, dan dipantau selama proses berlangsung serta dicatat dalam catatan batch.

5.89 Kantong filter yang dipasang pada mesin pengering fluid bed tidak boleh dipakai untuk produk yang berbeda tanpa pencucian lebih dahulu. Untuk produk yang berisiko tinggi atau yang dapat menimbulkan sensitisasi seharusnya digunakan kantong filter khusus bagi masing- masing produk. Udara yang masuk ke dalam alat pengering ini seharusnya disaring. Seharusnya dilakukan tindakan pengamanan untuk mencegah kontaminasi silang oleh debu yang keluar dari alat pengering tersebut.

5.90 Pembuatan dan penggunaan larutan atau suspensi seharusnya dilaksanakan sedemikian rupa sehingga risiko kontaminasi atau pertumbuhan mikrob dapat diperkecil.

Pencetakan Tablet

5.91 Mesin pencetak tablet seharusnya dilengkapi dengan fasilitas pengendali debu yang efektif dan ditempatkan sedemikian rupa untuk menghindarkan kecampurbauran antar produk. Tiap mesin seharusnya ditempatkan dalam ruangan terpisah. Kecuali mesin tersebut digunakan untuk produk yang sama atau dilengkapi sistem pengendali udara yang tertutup maka dapat ditempatkan dalam ruangan tanpa pemisah.

5.92 Untuk mencegah kecampurbauran perlu dilakukan pengendalian yang memadai baik secara fisik, prosedural maupun penandaan.

5.93 Seharusnya selalu tersedia alat timbang yang akurat dan telah dikalibrasi untuk pemantauan bobot tablet selama-proses.

5.94 Tablet yang diambil dari ruang pencetak tablet untuk keperluan pengujian atau keperluan lain tidak boleh dikembalikan lagi ke dalam batch tablet yang bersangkutan.

5.95 Tablet yang ditolak atau yang disingkirkan seharusnya ditempatkan dalam wadah yang ditandai dengan jelas mengenai status dan jumlahnya dicatat pada Catatan Pengolahan Batch.

5.96 Tiap kali sebelum dan setelah dipakai, punch and die seharusnya diperiksa keausan dan kesesuaiannya terhadap spesifikasi. Catatan pemakaian seharusnya disimpan.

Penyalutan

5.97 Udara yang dialirkan ke dalam panci penyalut untuk pengeringan seharusnya disaring dan memiliki mutu yang tepat.

5.98 Larutan penyalut seharusnya dibuat dan digunakan dengan cara sedemikian rupa untuk mengurangi risiko pertumbuhan mikrob. Pembuatan dan pemakaian larutan penyalut seharusnya didokumentasikan.

Pengisian Kapsul Keras

5.99 Cangkang kapsul seharusnya diperlakukan sebagai bahan awal. Cangkang kapsul seharusnya disimpan dalam kondisi yang dapat mencegah kekeringan dan kerapuhan atau efek lain yang disebabkan oleh kelembaban.

5.100 Persyaratan-persyaratan yang tercantum pada angka 5.92 – 5.96 pada Pencetakan Tablet juga berlaku untuk pengisian kapsul keras.

Penandaan Tablet Salut dan Kapsul

5.101 Seharusnya diberikan perhatian khusus untuk menghindarkan kecampurbauran selama proses penandaan tablet salut dan kapsul. Bilamana dilakukan penandaan pada produk atau batch yang berbeda dalam saat yang bersamaan seharusnya dilakukan pemisahan yang memadai.

5.102 Tinta yang digunakan untuk penandaan seharusnya yang memenuhi persyaratan bahan makanan.

5.103 Seharusnya diberikan perhatian khusus untuk menghindarkan kecampurbauran selama proses pemeriksaan, penyortiran dan pemolesan kapsul dan tablet salut.

PRODUK CAIR, KRIM DAN SALEP (NON-STERIL)

5.104 Produk cair, krim dan salep mudah terkena kontaminasi terutama terhadap mikrob atau kontaminan lain selama proses pembuatan. Oleh karena itu, tindakan khusus harus diambil untuk mencegah kontaminasi.

5.105 Penggunaan sistem tertutup untuk produksi dan transfer sangat dianjurkan; area produksi di mana produk atau wadah bersih tanpa tutup terpapar ke lingkungan seharusnya diberi ventilasi yang efektif dengan udara yang disaring.

5.106 Untuk melindungi produk terhadap kontaminasi disarankan memakai sistem tertutup untuk pengolahan dan transfer.

5.107 Tangki, wadah, pipa dan pompa yang digunakan seharusnya didesain dan dipasang sedemikian rupa sehingga memudahkan pembersihan dan bila perlu disanitasi. Dalam mendesain peralatan seharusnya diperhatikan agar sesedikit mungkin ada sambungan-mati (dead-legs) atau ceruk di mana residu dapat terkumpul dan menyebabkan proliferasi mikrob.

5.108 Penggunaan peralatan dari kaca seharusnya sedapat mungkin dihindarkan. Baja tahan karat bermutu tinggi merupakan bahan pilihan untuk bagian peralatan yang bersentuhan dengan produk.

5.109 Kualitas kimia dan mikrobiologi air yang digunakan seharusnya ditetapkan dan selalu dipantau. Perawatan sistem air seharusnya diperhatikan untuk menghindarkan proliferasi mikrob. Sanitasi secara kimiawi pada sistem air seharusnya diikuti pembilasan yang prosedurnya telah divalidasi agar sisa bahan sanitasi dapat dihilangkan secara efektif.

5.110 Mutu bahan yang diterima dalam tangki dari pemasok seharusnya diperiksa sebelum ditransfer ke dalam tangki penyimpanan.

5.111 Perhatian seharusnya diberikan pada transfer bahan melalui pipa untuk memastikan bahan tersebut ditransfer ke tujuan yang benar.

5.112 Bahan yang mungkin melepaskan serat atau kontaminan lain seperti kardus atau palet kayu tidak boleh dimasukkan ke dalam area di mana produk atau wadah bersih terpapar ke lingkungan.

5.113 Apabila jaringan pipa digunakan untuk mengalirkan bahan awal atau produk ruahan, seharusnya diperhatikan agar sistem tersebut mudah dibersihkan. Jaringan pipa seharusnya didesain dan dipasang sedemikian rupa sehingga mudah dibongkar dan dibersihkan.

5.114 Akurasi sistem pengukur seharusnya diverifikasi. Tongkat pengukur seharusnya hanya boleh digunakan untuk bejana tertentu dan telah dikalibrasi untuk bejana yang bersangkutan. Tongkat pengukur seharusnya terbuat dari bahan yang tidak bereaksi dan tidak menyerap (misal: bukan kayu).

5.115 Perhatian seharusnya diberikan untuk mempertahankan homogenitas campuran, suspensi dan produk lain selama pengisian. Proses pencampuran dan pengisian seharusnya divalidasi. Perhatian khusus seharusnya diberikan pada awal pengisian, sesudah penghentian dan pada akhir proses pengisian untuk memastikan produk selalu dalam keadaan homogen.

5.116 Apabila produk ruahan tidak langsung dikemas seharusnya dibuat ketetapan mengenai waktu paling lama produk ruahan boleh disimpan serta kondisi penyimpanannya dan ketetapan ini seharusnya dipatuhi.

BAHAN PENGEMAS

5.117 Seleksi, kualifikasi, persetujuan dan pemeliharaan pemasok bahan pengemas primer dan bahan cetak seharusnya diperhatikan sama seperti bahan awal.

5.118 Perhatian khusus seharusnya diberikan kepada bahan pengemas cetak. Bahan tersebut seharusnya disimpan di bawah kondisi keamanan yang memadai dan orang yang tidak berkepentingan dilarang masuk. Label potong dan bahan pengemas cetak lepas lain seharusnya disimpan dan diangkut dalam wadah tertutup untuk menghindarkan kecampurbauran. Bahan pengemas seharusnya diserahkan kepada personel yang berwenang sesuai prosedur tertulis yang disetujui.

5.119 Tiap penerimaan atau tiap batch bahan pengemas primer seharusnya diberi nomor yang spesifik atau penandaan yang menunjukkan identitasnya.

5.120 Bahan pengemas primer, bahan pengemas cetak atau bahan cetak lain yang tidak berlaku lagi atau obsolet seharusnya dimusnahkan dan pemusnahannya dicatat.

5.121 Untuk menghindarkan kecampurbauran, hanya satu jenis bahan pengemas cetak atau bahan cetak tertentu saja yang diperbolehkan diletakkan di tempat kodifikasi pada saat yang sama. Seharusnya ada sekat pemisah yang memadai antar tempat kodifikasi tersebut.

KEGIATAN PENGEMASAN

5.122 Pada umumnya, proses pengisian dan penutupan seharusnya segera disertai dengan pemberian label. Bila tidak, seharusnya diterapkan prosedur yang tepat untuk memastikan agar tidak terjadi kecampurbauran atau salah pemberian label.

5.123 Kegiatan pengemasan berfungsi membagi dan mengemas produk ruahan menjadi produk jadi. Pengemasan seharusnya dilaksanakan di bawah pengendalian yang ketat untuk menjaga identitas, keutuhan dan mutu produk akhir yang dikemas.

5.124 Bila menyiapkan program untuk kegiatan pengemasan, seharusnya diberikan perhatian khusus untuk meminimalkan risiko kontaminasi silang, kecampurbauran atau substitusi. Produk yang berbeda tidak boleh dikemas berdekatan kecuali ada segregasi fisik atau sistem lain yang dapat memberikan jaminan yang sama.

5.125 Seharusnya ada prosedur tertulis yang menguraikan penerimaan dan identifikasi produk ruahan dan bahan pengemas, pengawasan untuk menjamin bahwa produk ruahan dan bahan pengemas cetak dan bukan cetak serta bahan cetak lain yang akan dipakai adalah benar, pengawasan selama-proses pengemasan rekonsiliasi terhadap produk ruahan, bahan pengemas cetak dan bahan cetak lain, serta pemeriksaan hasil akhir pengemasan. Semua kegiatan pengemasan seharusnya dilaksanakan sesuai dengan instruksi yang diberikan dan menggunakan bahan pengemas yang tercantum dalam Prosedur Pengemasan Induk. Rincian pelaksanaan pengemasan seharusnya dicatat dalam Catatan Pengemasan Batch.

5.126 Sebelum kegiatan pengemasan dimulai, seharusnya dilakukan langkah untuk memastikan bahwa area kerja, jalur pengemasan, mesin pencetakan dan peralatan lain telah bersih serta bebas dari produk lain, bahan, atau dokumen yang digunakan sebelumnya, jika tidak diperlukan untuk kegiatan pengemasan yang bersangkutan. Kesiapan jalur pengemasan seharusnya dilaksanakan sesuai daftar periksa yang tepat.

5.127 Semua penerimaan produk ruahan, bahan pengemas dan bahan cetak lain seharusnya diperiksa dan diverifikasi kebenaran jumlah, identitas, dan kesesuaiannya terhadap Prosedur Pengemasan Induk.

Prakodifikasi Bahan Pengemas

5.128 Label, karton dan bahan pengemas dan bahan cetak lain yang memerlukan prakodifikasi dengan nomor batch/lot, tanggal kedaluwarsa dan informasi lain sesuai dengan perintah pengemasan seharusnya diawasi dengan ketat pada tiap tahap proses, sejak diterima dari gudang sampai menjadi bagian dari produk atau dimusnahkan.

5.129 Bahan pengemas dan bahan cetak lain yang sudah dialokasikan untuk prakodifikasi seharusnya disimpan di dalam wadah yang tertutup rapat dan ditempatkan di area terpisah serta terjamin keamanannya.

5.130 Proses prakodifikasi bahan pengemas dan bahan cetak lain seharusnya dilakukan di area yang terpisah dari kegiatan pengemasan lain. Khusus

untuk proses prakodifikasi secara manual seharusnya diperhatikan untuk melakukan pemeriksaan kembali dengan interval yang teratur.

5.131 Seluruh bahan pengemas dan bahan cetak lain yang telah diberi prakodifikasi seharusnya diperiksa sebelum ditransfer ke area pengemasan.

Praktik Pengemasan

5.132 Risiko kesalahan terjadi dalam pengemasan dapat diperkecil dengan cara sebagai berikut:

a. menggunakan label-gulung;

b. pemberian penandaan batch pada jalur pemasangan label;

c. dengan menggunakan alat pemindai dan penghitung label elektronis;

d. label dan bahan cetak lain didesain sedemikian rupa sehingga masing-masing mempunyai tanda khusus untuk tiap produk yang berbeda; dan

e. di samping pemeriksaan secara visual selama pengemasan berlangsung, seharusnya dilakukan pula pemeriksaan secara independen oleh bagian Pengawasan Mutu selama dan pada akhir proses pengemasan.

5.133 Perhatian khusus seharusnya diberikan bila memakai label-potong dan ketika proses prakodifikasi dilakukan di luar jalur pengemasan. Penggunaan label-gulung lebih disarankan daripada penggunaan label potong untuk menghindarkan kecampurbauran. Verifikasi daring terhadap semua label melalui sistem elektronik dapat membantu mencegah kecampurbauran, tetapi pemeriksaan seharusnya dilakukan untuk memastikan bahwa pembaca kode elektronik, penghitung label, atau perangkat serupa dapat beroperasi dengan benar. Jika label ditempelkan secara manual, pengawasan selama-proses seharusnya dilakukan lebih sering.

5.134 Produk-produk yang penampilannya mirip tidak boleh dikemas pada jalur yang berdampingan kecuali ada pemisahan secara fisik.

5.135 Pada tiap jalur pengemasan nama dan nomor batch produk yang sedang dikemas seharusnya dapat terlihat dengan jelas.

5.136 Wadah yang dipakai untuk menyimpan produk ruahan, produk yang baru sebagian dikemas, atau sub-batch seharusnya diberi label atau penandaan yang menunjukkan identitas, jumlah, nomor batch dan status produk tersebut.

5.137 Wadah yang akan diisi seharusnya diserahkan ke jalur atau tempat pengemasan dalam keadaan bersih. Perhatian seharusnya diberikan untuk menghindarkan dan menghilangkan kontaminan seperti pecahan kaca dan partikel logam.

5.138 Semua personel bagian pengemasan seharusnya memperoleh pelatihan agar memahami persyaratan pengawasan selama-proses dan melaporkan tiap penyimpangan yang ditemukan pada saat mereka menjalankan tanggung jawab spesifik tersebut.

5.139 Area pengemasan seharusnya dibersihkan secara teratur dan sering selama jam kerja dan tiap kali terjadi tumpahan bahan. Personel kebersihan seharusnya diberi pelatihan untuk tidak melakukan praktik yang dapat menyebabkan kecampurbauran atau kontaminasi silang.

5.140 Bila ditemukan bahan pengemas cetak pada saat pembersihan seharusnya diberikan kepada supervisor, yang selanjutnya ditempatkan di dalam wadah yang disediakan untuk keperluan rekonsiliasi dan kemudian dimusnahkan pada akhir proses pengemasan.

5.141 Kemasan akhir dan kemasan setengah-jadi yang ditemukan di luar jalur pengemasan seharusnya diserahkan kepada supervisor dan tidak boleh langsung dikembalikan ke jalur pengemasan. Bila setelah diperiksa oleh supervisor ternyata identitas produk tersebut sama dengan batch yang sedang dikemas dan keadaannya baik, maka supervisor dapat mengembalikannya ke jalur pengemasan yang sedang berjalan. Kalau tidak, maka produk tersebut seharusnya dimusnahkan dan jumlahnya dicatat.

5.142 Produk yang telah diisikan ke dalam wadah akhir tetapi belum diberi label seharusnya dipisahkan dan diberi penandaan untuk menghindarkan kecampurbauran.

5.143 Bagian peralatan pengemas yang biasanya tidak bersentuhan dengan produk ruahan tapi dapat menjadi tempat penumpukan debu, serpihan, bahan pengemas ataupun produk yang kemudian dapat jatuh ke dalam produk atau dapat menjadi kontaminan atau dapat menjadi penyebab kecampurbauran produk yang sedang dikemas, seharusnya dibersihkan dengan cermat.

5.144 Seharusnya diambil tindakan untuk mengendalikan penyebaran debu selama proses pengemasan khususnya produk kering. Area pengemasan yang terpisah diperlukan untuk produk tertentu misalnya Obat yang berdosis rendah dan berpotensi tinggi atau produk toksik dan bahan yang dapat menimbulkan sensitisasi. Udara bertekanan tidak boleh digunakan untuk membersihkan peralatan di area kegiatan pengemasan di mana kontaminasi-silang dapat terjadi.

5.145 Pemakaian sikat seharusnya dibatasi karena dapat menimbulkan bahaya kontaminasi dari bulu sikat dan/atau partikel yang menempel pada sikat.

5.146 Personel seharusnya diingatkan untuk tidak menaruh bahan pengemas atau produk di dalam saku mereka. Bahan tersebut seharusnya dibawa dengan tangan atau di dalam wadah yang tertutup dan diberi tanda yang jelas.

5.147 Bahan yang diperlukan dalam proses pengemasan seperti pelumas, perekat, tinta, cairan pembersih, dan sebagainya, seharusnya disimpan di dalam wadah yang jelas tampak berbeda dengan wadah yang dipakai

untuk pengemasan produk dan seharusnya diberi penandaan yang jelas dan mencolok sesuai dengan isinya.

5.148 Alat pemindai kode elektronik, alat penghitung dan peralatan lain yang serupa, seharusnya diperiksa untuk memastikan alat-alat tersebut bekerja dengan benar.

5.149 Informasi tercetak dan dalam bentuk huruf timbul pada bahan pengemas seharusnya terlihat jelas, tidak memudar dan tidak mudah terhapus.

5.150 Pengawasan pada jalur pengemasan selama proses pengemasan seharusnya meliputi paling sedikit hal-hal sebagai berikut:

a. tampilan kemasan secara umum;

b. apakah kemasan sudah lengkap;

c. apakah produk dan bahan pengemas yang dipakai sudah benar;

d. apakah prakodifikasi sudah benar;

e. apakah monitor pada jalur sudah berfungsi dengan benar.

Sampel yang sudah diambil dari jalur pengemasan tidak boleh dikembalikan.

5.151 Produk yang telah mengalami kejadian tak normal seharusnya khusus diperiksa, diinvestigasi dan disetujui terlebih dahulu oleh personel yang diberi wewenang sebelum dimasukkan ke dalam proses pengemasan. Seharusnya dibuat catatan rinci dari aktivitas tersebut.

5.152 Bila selama rekonsiliasi ditemukan perbedaan yang signifikan atau tidak normal antara jumlah produk ruahan dan bahan pengemas cetak dibandingkan terhadap jumlah unit yang diproduksi, maka sebelum diluluskan seharusnya dilakukan investigasi dan pertanggungjawaban secara memuaskan terlebih dahulu.

5.153 Setelah proses pengemasan selesai, bahan pengemas yang tidak terpakai tetapi telah diberi prakodifikasi seharusnya dimusnahkan dan pemusnahan tersebut dicatat. Bila bahan cetakan belum diberi prakodifikasi akan dikembalikan ke stok gudang, seharusnya mengikuti prosedur terdokumentasi.

Penyelesaian Kegiatan Pengemasan

5.154 Pada penyelesaian kegiatan pengemasan, seharusnya kemasan terakhir diperiksa dengan cermat untuk memastikan bahwa kemasan produk tersebut sepenuhnya sesuai dengan Prosedur Pengemasan Induk.

5.155 Hanya produk yang berasal dari satu batch dari satu kegiatan pengemasan saja yang boleh ditempatkan pada satu palet. Bila ada karton yang tidak penuh maka jumlah kemasan seharusnya dituliskan pada karton tersebut.

5.156 Setelah proses rekonsiliasi pengemasan, kelebihan bahan pengemas dan produk ruahan yang akan disingkirkan seharusnya diawasi dengan ketat agar hanya bahan dan produk yang dinyatakan memenuhi syarat saja yang dapat dikembalikan ke gudang untuk dimanfaatkan lagi. Bahan dan produk tersebut seharusnya diberi penandaan yang jelas.

5.157 Supervisor seharusnya mengawasi penghitungan dan pemusnahan bahan pengemas dan produk ruahan yang tidak dapat lagi dikembalikan ke gudang. Semua sisa bahan pengemas yang sudah diberi penandaan tapi tidak terpakai seharusnya dihitung dan dimusnahkan. Jumlah yang dimusnahkan seharusnya dicatat pada Catatan Pengemasan Batch.

5.158 Supervisor seharusnya menghitung dan mencatat jumlah pemakaian neto semua bahan pengemas dan produk ruahan.

5.159 Tiap penyimpangan hasil yang tidak dapat dijelaskan atau tiap kegagalan untuk memenuhi spesifikasi seharusnya diselidiki secara teliti dengan mempertimbangkan batch atau produk lain yang mungkin juga terpengaruh.

5.160 Setelah rekonsiliasi disetujui, produk jadi seharusnya ditempatkan di area karantina produk jadi sambil menunggu pelulusan dari Penanggung Jawab bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu).

PENGAWASAN SELAMA-PROSES

5.161 Untuk memastikan keseragaman batch dan keutuhan Obat, prosedur tertulis yang menjelaskan pengambilan sampel, pengujian atau pemeriksaan yang harus dilakukan selama proses dari tiap batch produk seharusnya dilaksanakan sesuai dengan metode yang telah disetujui oleh Penanggung Jawab bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan hasilnya dicatat. Pengawasan tersebut dimaksudkan untuk memantau hasil dan memvalidasi kinerja dari proses produksi yang mungkin menjadi penyebab variasi karakteristik produk dalam-proses.

5.162 Prosedur tertulis untuk pengawasan selama-proses seharusnya dipatuhi. Prosedur tersebut seharusnya menjelaskan titik pengambilan sampel, frekuensi pengambilan sampel, jumlah sampel yang diambil, spesifikasi yang harus diperiksa dan batas penerimaan untuk tiap spesifikasi.

5.163 Di samping itu, pengawasan selama-proses seharusnya mencakup, tapi tidak terbatas pada prosedur umum sebagai berikut:

a. semua parameter produk, volume atau jumlah isi produk seharusnya diperiksa pada saat awal dan selama proses pengolahan atau pengemasan; dan

b. kemasan akhir seharusnya diperiksa selama proses pengemasan dengan selang waktu yang teratur untuk memastikan kesesuaiannya dengan spesifikasi dan memastikan semua komponen sesuai dengan yang ditetapkan dalam Prosedur Pengemasan Induk.

5.164 Selama proses pengolahan dan pengemasan batch seharusnya diambil sampel pada awal, tengah dan akhir proses oleh personel yang ditunjuk.

5.165 Hasil pengujian/pemeriksaan selama-proses seharusnya dicatat, dan dokumen tersebut seharusnya menjadi bagian dari Catatan Batch.

5.166 Spesifikasi pengawasan selama-proses seharusnya konsisten dengan spesifikasi produk. Spesifikasi tersebut seharusnya berasal dari hasil rata-rata proses sebelumnya yang diterima dan bila mungkin dari hasil estimasi variasi proses dan ditentukan dengan menggunakan metode statistis yang cocok bila ada.

BAHAN DAN PRODUK YANG DITOLAK, DIPULIHKAN DAN DIKEMBALIKAN

5.167 Bahan dan produk yang ditolak seharusnya diberi penandaan yang jelas dan disimpan terpisah di “area terlarang” (restricted area). Bahan atau produk tersebut seharusnya dikembalikan kepada pemasoknya atau, bila dianggap perlu, diolah ulang atau dimusnahkan. Langkah apa pun yang diambil seharusnya lebih dulu disetujui oleh Penanggung Jawab bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan dicatat.

5.168 Pengolahan ulang produk yang ditolak seharusnya merupakan suatu kekecualian. Hal ini hanya diperbolehkan jika mutu produk akhirnya tidak terpengaruh, bila spesifikasinya dipenuhi dan prosesnya dikerjakan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan dan disetujui setelah dilakukan evaluasi terhadap risiko yang mungkin timbul. Catatan pengolahan ulang seharusnya disimpan.

5.169 Pemulihan semua atau sebagian dari batch sebelumnya, yang memenuhi persyaratan mutu, dengan cara penggabungan ke dalam batch lain dari produk yang sama pada suatu tahap pembuatan Obat, seharusnya diotorisasi sebelumnya. Pemulihan ini seharusnya dilakukan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan setelah dilakukan evaluasi terhadap risiko yang mungkin terjadi, termasuk kemungkinan pengaruh terhadap masa edar produk. Pemulihan ini seharusnya dicatat.

5.170 Kebutuhan pengujian tambahan seharusnya dipertimbangkan oleh Penanggung Jawab Pengawasan Mutu terhadap produk hasil pengolahan ulang atau batch yang mendapat penambahan dari produk pulihan.

5.171 Batch yang mengandung produk pulihan hanya boleh diluluskan setelah semua batch asal produk pulihan yang bersangkutan telah dinilai dan dinyatakan memenuhi spesifikasi yang ditetapkan.

Produk Kembalian

5.172 Produk yang dikembalikan dari peredaran dan telah lepas dari pengawasan Industri Farmasi seharusnya dimusnahkan. Produk tersebut dapat dijual lagi, diberi label kembali atau dipulihkan ke batch berikut hanya bila tanpa keraguan mutunya masih memuaskan setelah dilakukan evaluasi secara kritis oleh Penanggung Jawab bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) sesuai prosedur tertulis. Evaluasi tersebut meliputi pertimbangan sifat produk, kondisi penyimpanan

khusus yang diperlukan, kondisi dan riwayat produk serta lama produk dalam peredaran. Bilamana ada keraguan terhadap mutu, produk tidak boleh dipertimbangkan untuk didistribusikan atau dipakai lagi, walaupun pemrosesan ulang secara kimia untuk memperoleh kembali bahan aktif dimungkinkan. Tiap tindakan yang diambil seharusnya dicatat dengan baik.

5.173 Industri Farmasi seharusnya menyiapkan prosedur untuk penahanan, penyelidikan dan pengujian produk kembalian serta pengambilan keputusan apakah produk kembalian dapat diproses ulang atau harus dimusnahkan setelah dilakukan evaluasi secara kritis. Berdasarkan hasil evaluasi, produk kembalian dapat dikategorikan sebagai berikut:

a. produk kembalian yang masih memenuhi spesifikasi dan karena itu dapat dikembalikan ke dalam persediaan;

b. produk kembalian yang dapat diproses ulang; dan

c. produk kembalian yang tidak memenuhi spesifikasi dan tidak dapat diproses ulang.

5.174 Prosedur seharusnya mencakup:

a. identifikasi dan catatan mutu produk kembalian;

b. penyimpanan produk kembalian dalam karantina;

c. penyelidikan, pengujian dan analisis produk kembalian oleh bagian Pengawasan Mutu;

d. evaluasi yang kritis sebelum manajemen mengambil keputusan apakah produk dapat diproses ulang atau tidak; dan

e. pengujian tambahan terhadap persyaratan dari produk hasil pengolahan ulang.

5.175 Produk kembalian yang tidak dapat diolah ulang seharusnya dimusnahkan. Prosedur pemusnahan bahan atau pemusnahan produk yang ditolak seharusnya disiapkan. Prosedur ini seharusnya mencakup tindakan pencegahan terhadap kontaminasi lingkungan dan penyalahgunaan bahan atau produk oleh orang yang tidak mempunyai wewenang.

Dokumentasi

5.176 Penanganan produk kembalian dan tindak lanjutnya seharusnya didokumentasikan dan dilaporkan. Bila produk harus dimusnahkan, dokumentasi seharusnya mencakup berita acara pemusnahan yang diberi tanggal dan ditandatangani oleh personel yang melaksanakan dan personel yang menyaksikan pemusnahan.

KARANTINA, SERTIFIKASI DAN PELULUSAN SERTA PENYERAHAN PRODUK JADI

Karantina Produk Jadi

5.177 Karantina produk jadi merupakan tahap akhir pengendalian sebelum penyerahan ke gudang dan siap untuk didistribusikan. Sebelum diluluskan untuk diserahkan ke gudang, pengawasan yang ketat seharusnya dilaksanakan untuk memastikan produk dan catatan pengemasan batch memenuhi semua spesifikasi yang ditentukan.

5.178 Prosedur tertulis seharusnya mencantumkan cara transfer produk jadi ke area karantina, cara penyimpanan sambil menunggu pelulusan, persyaratan yang diperlukan untuk memperoleh pelulusan, dan cara transfer selanjutnya ke gudang produk jadi.

5.179 Selama menunggu pelulusan dari bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu), seluruh batch/lot yang sudah dikemas seharusnya ditahan dalam status karantina.

5.180 Kecuali sampel untuk pengawasan mutu, tidak boleh ada produk yang diambil dari suatu batch/lot selama produk tersebut masih ditahan di area karantina.

5.181 Area karantina seharusnya merupakan area terbatas hanya bagi personel yang benar-benar diperlukan untuk bekerja atau diberi wewenang untuk masuk ke area tersebut.

5.182 Produk jadi yang memerlukan kondisi penyimpanan khusus seharusnya diberi penandaan tepat yang menyatakan kondisi penyimpanan yang diperlukan, dan produk tersebut seharusnya disimpan di area karantina di bawah kondisi yang sesuai.

Sertifikasi dan Pelulusan Batch

5.183 Proses pelulusan batch terdiri dari:

a. Pemeriksaan pembuatan dan pengujian batch sesuai dengan prosedur pelulusan yang ditetapkan.

b. Sertifikasi dan pelulusan batch produk jadi yang dilakukan oleh Penanggung Jawab Pemastian Mutu menandakan bahwa batch tersebut sesuai dengan CPOB dan persetujuan izin edarnya.

c. Pemindahan ke persediaan yang dapat dijual, dan/atau ekspor batch produk jadi seharusnya memperhatikan sertifikasi yang dilakukan oleh Penanggung Jawab Pemastian Mutu. Jika pemindahan ini dilakukan di lokasi selain lokasi sertifikasi berlangsung, maka pengaturan tersebut seharusnya didokumentasikan dalam proses transfer antar lokasi.

5.184 Tujuan pengawasan pelulusan batch terutama untuk memastikan bahwa:

a. Batch telah diproduksi dan diperiksa sesuai dengan persetujuan izin edarnya.

b. Batch telah diproduksi dan diperiksa sesuai dengan prinsip dan standar CPOB.

c. Persyaratan peraturan lain yang relevan dipertimbangkan.

d. Bila terjadi cacat mutu sebagaimana dimaksud dalam Bab 9 Keluhan dan Penarikan Produk, perlu diselidiki dan/atau batch ditarik kembali, personel yang terlibat dalam sertifikasi dan pelulusan batch dapat dikonfirmasi dan setiap catatan relevan yang diperlukan dapat segera tersedia untuk identifikasi.

5.185 Batch produk jadi hanya boleh diluluskan untuk dijual atau didistribusikan setelah disertifikasi oleh Penanggung Jawab Pemastian Mutu. Sampai suatu batch disertifikasi, batch tersebut seharusnya tetap berada di lokasi pembuatan atau dikirim sebagai produk dalam karantina ke lokasi penyimpanan lain yang telah memenuhi ketentuan peraturan perundang-undangan.

5.186 Seharusnya tersedia pengamanan untuk memastikan bahwa batch yang tidak bersertifikat tidak dipindahkan ke dalam persediaan yang dapat dijual. Pengamanan dapat bersifat fisik, misal penggunaan segregasi dan pelabelan atau pengamanan yang bersifat elektronik, misal penggunaan sistem komputerisasi yang tervalidasi. Pada saat batch yang tidak bersertifikat dipindahkan dari satu lokasi resmi ke lokasi lain, pengamanan untuk mencegah pelulusan sebelum disertifikasi seharusnya tetap ada.

5.187 Penanggung Jawab Pemastian Mutu harus memastikan kesesuaian dengan Sistem Mutu Industri Farmasi secara terus-menerus.

a. Semua kegiatan yang terkait dengan pembuatan termasuk pengawasan mutu/pengujian produk Obat telah dilakukan sesuai dengan prinsip dan standar CPOB.

b. Seluruh rantai pasokan bahan aktif dan produk Obat sampai dengan tahap sertifikasi didokumentasikan. Hal ini seharusnya mencakup lokasi pembuatan bahan awal dan bahan pengemas untuk produk Obat dan bahan lain yang dianggap kritis melalui penilaian risiko terhadap proses pembuatan. Dokumen seharusnya dalam format diagram yang komprehensif yang menyebutkan semua pihak terkait termasuk subkontraktor dari tahap kritis seperti sterilisasi komponen dan peralatan untuk proses aseptik.

c. Semua audit terhadap lokasi yang terlibat dalam pembuatan dan pengujian produk Obat dan dalam pembuatan bahan aktif telah dilakukan dan bahwa laporan audit tersedia untuk Personel yang Berwenang yang melakukan sertifikasi.

d. Semua lokasi pembuatan termasuk pengawasan mutu/pengujian dan sertifikasi sesuai dengan persetujuan izin edar.

e. Semua kegiatan pembuatan dan kegiatan pengujian konsisten dengan dokumen persetujuan izin edar.

f. Sumber dan spesifikasi bahan awal dan bahan pengemas yang digunakan dalam batch sesuai dengan dokumen persetujuan izin edar. Sistem manajemen mutu pemasok tersedia untuk memastikan hanya bahan dengan mutu yang dipersyaratkan yang telah dipasok.

g. Bahan aktif untuk pembuatan produk Obat telah dibuat sesuai dengan CPOB dan didistribusikan sesuai dengan CDOB.

h. Bahan aktif yang digunakan dalam pembuatan produk Obat hanya boleh diimpor jika bahan aktif tersebut memenuhi persyaratan sebagai berikut:

i. bahan aktif telah diproduksi sesuai dengan standar CPOB dan didistribusikan sesuai dengan CDOB; dan

ii. terdapat bukti kepatuhan CPOB dari produsen bahan aktif.

i. Eksipien yang digunakan untuk pembuatan produk Obat telah dikendalikan secara tepat sesuai Bab 5 Produksi, angka 5.22 Eksipien.

j. Jika relevan, status TSE (Transmissible Spongiform Encephalopathy) dari semua bahan yang digunakan dalam pembuatan batch sesuai dengan dokumen persetujuan izin edar.

k. Semua catatan lengkap dan disetujui oleh personel yang tepat. Semua pengawasan selama proses yang diperlukan telah dilakukan.

l. Seluruh proses pembuatan dan pengujian tetap dalam status tervalidasi. Personel dilatih dan memiliki kualifikasi yang sesuai.

m. Data pengujian pengawasan mutu produk jadi sesuai dengan Spesifikasi Produk Jadi yang dijelaskan dalam dokumen persetujuan izin edar. Bila dilakukan uji pelulusan real time dilakukan sesuai Aneks 12 Uji Pelulusan Real Time dan Pelulusan Parametris.

n. Komitmen pasca-pemasaran terhadap regulasi yang berkaitan dengan pembuatan atau pengujian produk telah ditangani untuk mendukung sertifikasi sebagai contoh data stabilitas on-going pasca-pemasaran.

o. Dampak dari setiap perubahan terhadap pembuatan atau pengujian produk telah dievaluasi dan setiap pemeriksaan dan pengujian tambahan telah diselesaikan.

p. Semua investigasi yang berkaitan dengan batch yang disertifikasi (termasuk investigasi terhadap hasil uji di luar spesifikasi dan hasil uji di luar tren) telah diselesaikan hingga tingkat yang memadai untuk mendukung sertifikasi.

q. Suatu batch tidak boleh disertifikasi jika ada keluhan, investigasi atau penarikan yang sedang berlangsung yang mungkin berdampak pada batch yang akan disertifikasi.

r. Perjanjian teknis yang diperlukan sudah ada.

s. Program inspeksi diri aktif dan terkini.

t. Tersedia pengaturan yang tepat untuk distribusi dan pengiriman.

u. Fitur keamanan seperti tampered evidence dan fitur lain seperti 2D Barcode telah ditempelkan pada kemasan sesuai ketentuan peraturan perundang-undangan.

5.188 Untuk produk tertentu, panduan khusus mungkin berlaku, seperti Aneks 2 Pembuatan Bahan Aktif Biologi dan Produk Obat dan Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka.

5.189 Setiap kegiatan pengemasan ulang terhadap batch yang sudah diluluskan baik untuk produk impor maupun produk lokal yang akan didistribusikan, harus sesuai dengan persyaratan CPOB.

a. Sebelum sertifikasi batch yang dikemas ulang, Penanggung Jawab Pemastian Mutu seharusnya memastikan kepatuhan terhadap ketentuan peraturan perundang-undangan yang berlaku untuk impor dan distribusi.

b. Penanggung Jawab Pemastian Mutu, yang bertanggung jawab atas sertifikasi batch sesuai dokumen persetujuan izin edar produk jadi yang dikemas ulang, menyatakan bahwa pengemasan ulang telah dilakukan sesuai dengan persyaratan CPOB.

5.190 Sertifikasi produk Obat seharusnya didokumentasikan:

a. Sertifikasi produk Obat dicatat dalam dokumen yang disediakan untuk tujuan itu. Catatan seharusnya menunjukkan bahwa setiap batch produksi memenuhi ketentuan berikut:

i. Setiap batch produk Obat telah dibuat dan diperiksa sesuai dengan ketentuan peraturan perundang-undangan dan sesuai dengan CPOB dan dokumen persetujuan izin edar.

ii. Dalam hal produk impor, setiap batch produksi dilengkapi analisis kualitatif dan analisis kuantitatif paling sedikit terhadap semua bahan aktif dan semua pengujian atau pemeriksaan lain yang diperlukan untuk menjamin mutu produk Obat sesuai dengan dokumen persetujuan izin edar. Pengujian tersebut juga dilakukan di INDONESIA, jika diperlukan.

iii. Dalam hal produk Obat impor, di mana pengaturan yang sesuai telah dibuat dengan negara pengekspor untuk memastikan bahwa produsen Obat menerapkan standar pembuatan yang baik misal dokumen sertifikat Good Manufacturing Practice yang setidaknya setara dengan CPOB, dan untuk memastikan bahwa pengawasan sebagaimana dimaksud pada huruf b telah dilakukan di negara pengekspor.

iv. Catatan harus tetap mutakhir saat kegiatan dilakukan dan disimpan oleh pemilik izin edar sesuai dengan ketentuan Bab

10 Dokumentasi serta dapat diakses oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan.

b. Laporan pengawasan sebagaimana dimaksud pada huruf a atau bukti lain untuk pelulusan batch untuk dijual, dipasok, atau diekspor, jika tersedia sistem yang setara, dapat dikecualikan dari pengawasan lebih lanjut.

5.191 Pelulusan akhir produk seharusnya didahului dengan penyelesaian yang memuaskan dari paling tidak hal sebagai berikut:

a. produk memenuhi persyaratan mutu dalam semua spesifikasi pengolahan dan pengemasan;

b. sampel pertinggal dari kemasan yang dipasarkan dalam jumlah yang mencukupi untuk pengujian di masa mendatang;

c. pengemasan dan penandaan memenuhi semua persyaratan sesuai hasil pemeriksaan oleh bagian Pengawasan Mutu;

d. rekonsiliasi bahan pengemas cetak dan bahan cetak dapat diterima; dan

e. produk jadi yang diterima di area karantina sesuai dengan jumlah yang tertera pada dokumen penyerahan barang.

Sertifikasi dan Pelulusan Produk Obat Impor

5.192 Untuk produk Obat impor, impor fisik dan sertifikasi adalah tahap akhir pembuatan yang dilakukan sebelum pemindahan Obat ke lokasi untuk dijual.

a. Proses sertifikasi sebagaimana dijelaskan di atas, berlaku untuk semua produk Obat yang dimaksudkan untuk diedarkan di pasar domestik, atau untuk ekspor, terlepas dari kompleksitas rantai pasokan.

b. Penanggung Jawab Pemastian Mutu yang menyertifikasi batch produk Obat jadi dapat mempertimbangkan konfirmasi oleh, dan berbagi tanggung jawab yang ditetapkan dengan, Penanggung Jawab Pemastian Mutu lain sehubungan dengan setiap kegiatan pembuatan di lokasi lain atau impor dan pemegang izin pembuatan lainnya yang ditentukan dalam persetujuan izin edar terkait.

c. Kondisi penyimpanan dan pengangkutan untuk batch dan sampel, jika dikirim secara terpisah, seharusnya dipertimbangkan oleh Penanggung Jawab Pemastian Mutu sebelum sertifikasi suatu batch.

d. Penanggung Jawab Pemastian Mutu yang menyertifikasi produk jadi bertanggung jawab untuk memastikan bahwa setiap batch produk Obat jadi telah diproduksi sesuai dengan CPOB dan persetujuan izin edar. Penanggung Jawab Pemastian Mutu juga bertanggung jawab untuk memastikan bahwa batch produk Obat jadi telah menjalani pengujian yang dipersyaratkan pada saat diimpor sesuai dengan ketentuan peraturan perundang-undangan.

e. Jika pengambilan sampel produk impor diperlukan, sampel tersebut seharusnya sepenuhnya mewakili batch. Sampel dapat diambil setelah tiba di INDONESIA, atau diambil di lokasi pembuatan yang terletak di negara lain sesuai dengan CPOB dan suatu pendekatan yang dijustifikasi secara teknis yang didokumentasikan dalam sistem mutu perusahaan.

Tanggung jawab terkait dengan pengambilan sampel seharusnya ditetapkan dalam perjanjian teknis antar pihak yang terkait sesuai dengan ketentuan Bab 10 Dokumentasi. Setiap sampel yang diambil di luar negeri seharusnya dikirim dalam kondisi pengangkutan yang setara dengan batch yang diwakilinya.

f. Jika pengambilan sampel dilakukan di lokasi pembuatan yang terletak di negara lain, justifikasi teknis seharusnya mencakup proses manajemen risiko mutu formal untuk mengidentifikasi dan mengelola risiko apa pun yang terkait dengan pendekatan ini. Hal ini seharusnya sepenuhnya didokumentasikan dan mencakup paling sedikit elemen-elemen berikut:

i. Audit kegiatan pembuatan termasuk kegiatan pengambilan sampel di luar negeri dan evaluasi langkah transportasi selanjutnya baik dari batch maupun sampel untuk memastikan bahwa sampel mewakili batch yang diimpor.

ii. Sebuah studi ilmiah yang komprehensif, termasuk data untuk mendukung kesimpulan bahwa sampel yang diambil di luar negeri mewakili batch setelah importasi. Kajian ini paling sedikit seharusnya mencakup:

a) deskripsi proses pengambilan sampel di luar negeri;

b) deskripsi kondisi transportasi sampel dan batch yang diimpor. Setiap perbedaan seharusnya dijustifikasi;

c) analisis perbandingan sampel yang diambil di luar negeri dan sampel yang diambil setelah importasi; dan

d) pertimbangan interval waktu antara pengambilan sampel dan importasi batch dan pembuatan data untuk mendukung batas yang ditetapkan secara tepat.

iii. Ketentuan untuk analisis periodik acak dari sampel yang diambil setelah impor untuk membenarkan ketergantungan berkelanjutan pada sampel yang diambil di luar negeri.

iv. Tinjauan atas hasil yang tidak diharapkan atau hasil yang dikonfirmasi di luar spesifikasi.

Hal ini mungkin berimplikasi pada reliance untuk pengambilan sampel yang dilakukan di lokasi pembuatan yang terletak di negara lain dan seharusnya diberitahukan kepada Badan Pengawas Obat dan Makanan perihal lokasi di mana sertifikasi dilakukan. Kejadian seperti itu seharusnya dianggap sebagai potensi cacat mutu dan diselidiki sesuai dengan ketentuan Bab 9 Keluhan dan Penarikan Produk.

g. Batch produk jadi impor yang berbeda dapat berasal dari batch produk ruahan yang sama. Jika pengujian pada saat impor diperlukan (lihat huruf d), Penanggung Jawab Pemastian Mutu yang menyertifikasi batch produk jadi yang berbeda dapat mendasarkan keputusannya pada pengujian pengawasan mutu dari batch jadi yang diimpor pertama dengan ketentuan bahwa justifikasi telah didokumentasikan berdasarkan prinsip-prinsip manajemen risiko mutu. Hal ini seharusnya mempertimbangkan ketentuan huruf f sehubungan dengan reliance pada setiap sampel yang diambil di negara lain. Bukti seharusnya tersedia untuk memastikan bahwa integritas dan identitas batch produk jadi yang diimpor telah ditetapkan melalui verifikasi terdokumentasi paling sedikit sebagai berikut:

i. persyaratan yang relevan untuk penyimpanan produk ruahan sebelum pengemasan telah dipenuhi;

ii. batch produk jadi telah disimpan dan diangkut dalam kondisi yang dipersyaratkan;

iii. kiriman tetap aman dan tidak ada bukti gangguan selama penyimpanan atau transportasi;

iv. identifikasi produk yang benar telah ditetapkan; dan

v. sampel yang diuji mewakili semua batch produk jadi yang berasal dari batch ruahan.

Penyerahan Produk Jadi

5.193 Setelah pelulusan suatu batch/lot oleh bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu), produk tersebut seharusnya disimpan sebagai stok yang dapat digunakan sesuai ketentuan yang telah ditetapkan oleh Industri Farmasi. Untuk sistem manual, produk dapat dipindahkan dari area karantina ke gudang produk jadi.

5.194 Sewaktu menerima produk jadi, personel gudang seharusnya mencatat pemasukan batch tersebut ke dalam kartu stok yang bersangkutan.

CATATAN PENGENDALIAN PENGIRIMAN OBAT

5.195 Sistem distribusi seharusnya didesain sedemikian rupa untuk memastikan produk yang pertama masuk didistribusikan lebih dahulu.

5.196 Sistem distribusi seharusnya menghasilkan catatan sedemikian rupa sehingga distribusi tiap batch/lot Obat dapat segera diketahui untuk mempermudah penyelidikan atau penarikan jika diperlukan.

5.197 Prosedur tertulis mengenai distribusi Obat seharusnya dibuat dan dipatuhi.

5.198 Penyimpangan terhadap konsep first-in first-out (FIFO) atau first-expire first-out (FEFO) seharusnya hanya diperbolehkan untuk jangka waktu yang pendek dan hanya atas persetujuan manajemen yang bertanggung jawab.

PENYIMPANAN BAHAN AWAL, BAHAN PENGEMAS, PRODUK ANTARA, PRODUK RUAHAN DAN PRODUK JADI

5.199 Semua bahan dan produk seharusnya disimpan secara rapi dan teratur untuk mencegah risiko kecampurbauran atau kontaminasi serta memudahkan pemeriksaan dan pemeliharaan.

5.200 Semua bahan dan produk seharusnya disimpan secara rapi dan teratur untuk mencegah risiko kecampurbauran atau kontaminasi serta memudahkan pemeriksaan dan sekelilingnya.

5.201 Bahan dan produk seharusnya disimpan dengan kondisi lingkungan yang sesuai. Penyimpanan yang memerlukan kondisi khusus seharusnya disediakan.

5.202 Kondisi penyimpanan Obat dan bahan seharusnya sesuai dengan yang tertera pada penandaan berdasarkan hasil uji stabilitas.

5.203 Data pemantauan suhu seharusnya tersedia untuk dievaluasi. Alat yang dipakai untuk pemantauan seharusnya diperiksa pada selang waktu yang telah ditentukan dan hasil pemeriksaan seharusnya dicatat dan disimpan. Semua catatan pemantauan seharusnya disimpan untuk jangka waktu paling tidak sama dengan umur bahan atau produk yang bersangkutan ditambah 1 (satu) tahun, atau sesuai dengan PERATURAN PEMERINTAH. Pemetaan suhu seharusnya dapat menunjukkan suhu sesuai batas spesifikasi di semua area fasilitas penyimpanan. Disarankan agar alat pemantau suhu diletakkan di area yang paling sering menunjukkan fluktuasi suhu.

5.204 Penyimpanan di luar gedung diperbolehkan untuk bahan yang dikemas dalam wadah yang kedap (misalnya drum logam) dan mutunya tidak terpengaruh oleh suhu atau kondisi lain.

5.205 Kegiatan pergudangan seharusnya terpisah dari kegiatan lain.

5.206 Semua penyerahan ke area penyimpanan, termasuk kembalian, seharusnya didokumentasikan dengan baik.

5.207 Tiap batch bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi yang disimpan di area gudang seharusnya mempunyai kartu stok. Kartu stok tersebut seharusnya secara berkala direkonsiliasi dan bila ditemukan perbedaan seharusnya dicatat dan dijustifikasi bila jumlah yang disetujui untuk pemakaian berbeda dari jumlah pada saat penerimaan atau pengiriman. Hal ini seharusnya didokumentasikan dengan penjelasan tertulis.

Penyimpanan Bahan Awal dan Bahan Pengemas

5.208 Pemisahan secara fisik atau cara lain yang tervalidasi (misal cara elektronis) seharusnya disediakan untuk penyimpanan bahan atau produk yang ditolak, kedaluwarsa, ditarik dari peredaran atau kembalian. Bahan atau produk, dan area penyimpanan tersebut seharusnya diberi identitas yang tepat.

5.209 Semua bahan awal dan bahan pengemas yang diserahkan ke area penyimpanan seharusnya diperiksa kebenaran identitas, kondisi wadah dan tanda pelulusan oleh bagian Pengawasan Mutu.

5.210 Bila identitas atau kondisi wadah bahan awal atau bahan pengemas diragukan atau tidak sesuai dengan persyaratan identitas atau kondisinya, wadah tersebut seharusnya dikirim ke area karantina. Selanjutnya pihak Pengawasan Mutu seharusnya menentukan status bahan tersebut.

5.211 Bahan awal dan bahan pengemas yang ditolak tidak boleh disimpan bersama-sama dengan bahan yang sudah diluluskan, tapi dalam area khusus yang diperuntukkan bagi bahan yang ditolak.

5.212 Bahan cetak seharusnya disimpan di “area penyimpanan terbatas” (restricted storage area) dan penyerahan di bawah supervisi yang ketat.

5.213 Stok tertua bahan awal dan bahan pengemas dan yang mempunyaitanggal kedaluwarsa paling dekat seharusnya digunakan terlebih dahulu (prinsip FIFO dan FEFO).

5.214 Bahan awal dan bahan pengemas seharusnya diuji ulang terhadap identitas, kekuatan, mutu dan kemurnian, sesuai kebutuhan, misal: setelah disimpan lama, atau terpapar ke udara, panas atau kondisi lain yang mungkin berdampak buruk terhadap mutu.

Penyimpanan Produk Antara, Produk Ruahan dan Produk Jadi

5.215 Produk antara dan produk ruahan seharusnya disimpan di bawah kondisi yang tepat.

5.216 Tiap penerimaan seharusnya diperiksa untuk memastikan bahwa bahan yang diterima sesuai dengan dokumen pengiriman.

5.217 Tiap wadah produk antara, produk ruahan dan produk jadi yang diserahkan ke area penyimpanan seharusnya diperiksa kesesuaian identitas dan kondisi wadah.

5.218 Bila identitas atau kondisi wadah produk antara, produk ruahan dan produk jadi diragukan atau tidak sesuai dengan persyaratan identitas atau kondisinya, wadah tersebut seharusnya dikirim ke area karantina. Selanjutnya pihak Pengawasan Mutu seharusnya menentukan status produk tersebut.

KETERBATASAN PASOKAN PRODUK AKIBAT KENDALA PROSES PEMBUATAN

5.219 Industri Farmasi atau pemilik izin edar seharusnya melapor kepada otoritas terkait dalam waktu yang tepat, setiap kendala dalam kegiatan pembuatan yang dapat mengakibatkan keterbatasan/ketergangguan pasokan. Otoritas terkait yang dimaksud adalah Kementerian Kesehatan dan Badan Pengawas Obat dan Makanan.

BAB 6

CARA PENYIMPANAN DAN PENGIRIMAN OBAT YANG BAIK

PRINSIP

Penyimpanan dan pengiriman adalah bagian yang penting dalam kegiatan dan manajemen rantai pasokan Obat yang terintegrasi. Dokumen ini